Marit Meredith ⁽¹⁾, Carlo Chiavaroli ⁽¹⁾, Hartwing G. Bauer ⁽²⁾

Resumen

La carga de las infecciones del tracto urinario (ITU) es alta en el mundo entero. Debido a que los tratamientos causales de estas infecciones frecuentemente recurrentes tienen límites sustanciales, las medidas preventivas merecen la prioridad. Entre ellas, la inmunoestimulación con extractos bacterianos ha demostrado que previene las ITUs y que es muy segura. Esta revisión enfoca el inmunoestimulante OM-89, un extracto liofilizado de Escherichia coli producido mediante biotecnología, formulado para la administración por vía oral a partir de este germen frecuentemente responsable de las ITU, y cubrirá sus efectos farmacológicos y clínicos con respecto a eficacia y seguridad. Se pondrá énfasis especial en los estudios clínicos realizados en niños, adultos y pacientes especiales así como en un estudio que evaluó el efecto de OM-89 sobre la calidad de vida de los pacientes. **

Palabras clave: Extracto bacteriano - Escherichia coli - Inmunoestimulación - Inmunoterapia - OM-89 - Infecciones del tracto urinario - Uro-Vaxom®

Introducción

Las infecciones bacterianas del tracto urinario (ITU) son muy comunes y varían desde la bacteriuria asintomática hasta la pielonefritis aguda ⁽¹⁾. Las mujeres representan aproximadamente 80-90% de los casos en adultos con infecciones urinarias bajas no complicadas. 1 de cada 3 mujeres experimentarán por lo menos una ITU que requerirá tratamiento antibacteriano antes de los 24 años de edad y de ellas, 2-10% sufrirá de infecciones recurrentes ⁽²⁾. La ITU recurrente se define como la ocurrencia de 3 infecciones urinarias en los últimos 12 meses o 2 en los últimos 6 meses. 2 a 4% de gestantes, 3% de niños, 8% de las niñas y 25% de ancianos desarrollará una ITU ⁽²⁾. En pacientes con catéter urinario representan más de 1 millón de casos al año solo en los Estados Unidos. En pacientes con lesiones de la médula espinal, las ITU pueden ser acompañadas por complicaciones renales ⁽²⁾. Estas infecciones representan una sustancial carga médica, económica y social: solo en Estados Unidos, los costos del tratamiento de las ITU se han estimado en aproximadamente 2 mil millones de dólares americanos al año ⁽²⁾.

El patógeno predominante (80% de casos) en las ITU con y sin complicaciones es Escherichia coli, seguido de Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis y Klebsiella spp ^(3,4). El tratamiento antibiótico es aún el más adecuado para el manejo de éstas infecciones, pero los patógenos comunes se han vuelto resistentes, y han surgido bacterias multirresistentes ⁽⁵⁾. Además de sus costos relativamente altos y eventos adversos ⁽⁶⁾, los antibióticos con frecuencia son solo un tratamiento paliativo eficaz contra el episodio agudo, y que no siempre puede prevenir la recurrencia o cronicidad.

Inmunoestimulación con extractos bacterianos

La inmunoestimulación con extractos bacterianos ha demostrado ser eficiente y segura desde hace varias décadas. Un ejemplo es el extracto bacteriano derivado mediante biotecnología OM-89, producto inmunoactivo fabricado con 18 cepas seleccionadas y estandarizadas de Escherichia coli, y es el único inmunoterapéutico oral en el mercado para tratar las ITU con estudios clínicos de Fase II y III. Las cepas se cultivan por separado en fermentadores industriales, se las destruye y fracciona. Luego se purifica y liofiliza el extracto para finalmente comercializarlo como Uro-Vaxom® (OM PHARMA, Meyrin/Ginebra, Suiza). El producto final está compuesto principalmente de proteínas ácidas, péptidos y aminoácidos. La electroforesis en gel muestra un espectro continuo de proteínas que varían de unos cientos a cientos de miles de Daltons, y otros componentes en cantidades menores, como moléculas de lipopolisacáridos, moléculas lipídicas A, azúcares y ácidos grasos hidrolizados y luego detoxificados que podrían también ser responsables de su actividad. El producto mejora la respuesta inmunitaria con la administración oral. Cada cápsula contiene 6 mg de extracto liofilizado de cepas de Escherichia coli. Su actividad no se limita a las cepas utilizadas para su fabricación pues también previene la infección con otros gérmenes patógenos, como Proteus mirabilis y Klebsiella pneumoniae, y por ende proporciona un amplio espectro de protección.

Mecanismo de acción de OM-89

Modelos de protección experimental

Se observó mejora de la resistencia contra las infecciones por E. coli en ratones a los que se administró OM-89 previamente por vía oral, con una media de supervivencia de 32% en comparación con 0% de los controles que no recibieron tratamiento ⁽⁷⁾. En ratones expuestos al frío e inmunosuprimidos con ciclofosfamida, la administración oral de OM-89 aumentó la protección contra la infección intranasal de Pseudomona aeruginosa (55% de supervivencia versus 18% en los controles, p < 0.05) ⁽⁷⁾. Los efectos protectores de OM-89 también se han estudiado en animales inmunosuprimidos experimentalmente usando diversos antibióticos (doxiciclina, rifampicina y cloranfenicol) o la micotoxina diacetoxiscirpenol. Los resultados de los ensayos en células formadoras de placas para evaluar la activación no específica de células B confir- maron que OM-89 restaura las funciones inmunitarias deprimidas ^(8,9).

En conejos, OM-89 estimuló la actividad destructiva de sus leucocitos polimorfonucleares contra E. coli o S. aureus mucho más marcadamente que los controles no estimulados ⁽¹⁰⁾. Durante la misma investigación en ratones, OM-89 incrementó la erradicación de E. coli de la sangre a una tasa más alta que en los controles no tratados. En un modelo de cistitis inducida con lipopolisacáridos, OM-89 indujo cambios significativos en los niveles de interleuquina-6 e interferón gama de la vejiga y una reducción significativa en los valores del índice de inflamación de la vejiga en comparación con los ratones no tratados ⁽¹¹⁾.

El efecto preventivo a largo plazo de la administración oral de OM-89 contra ITUs inducidas con E. coli fue evaluado en ratones hembras C3H/HeJ (Dr. Elkahwaji, datos no publicados). Los ratones fueron pretratados oralmente durante 10 días con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) u OM-89 y luego se les inoculó con E. coli. Se determinó el promedio de unidades formadoras de colonias (UFC) en la vejiga y riñones y mostraron que ninguno de los ratones control que recibieron PBS tuvieron infección mientras que los animales no tratados infectados con E. coli mostraron niveles de UFC muy altos en la vejiga y riñones (p < 0.001). En comparación con los ratones no tratados, los animales tratados con OM-89 mostraron un significativo menor nivel de UFC en la vejiga y los riñones (p < 0.001).

En otro estudio reciente (datos no publicados), el Dr. Attaulakhanov (Rusia) y el Dr. Bessler (Alemania) estudiaron in vivo la protección de los ratones tratados oralmente con OM-89 contra la infección por Salmonella typhimurium. La eficacia antiinfecciosa de OM-89 medida por la supervivencia durante 21 días luego de la infección, alcanzó un nivel de protección de 90% en comparación con solo el 58% de los animales de control.

Efectos inmunoestimulantes de OM-89

La administración oral de OM-89 a ratones incrementó los niveles plasmáticos de IgA e IgG específicas contra las 18 cepas de OM-89. Las proteínas de los sueros inmunes también tuvieron actividad contra Proteus mirabilis y Klebsiella pneumoniae. Además, se detectó un aumento en los ni- veles totales de IgA e IgG en los sobrenadantes del tracto urogenital murino ⁽¹²⁾.

Se ha estudiado in vitro el efecto sobre células dendríticas derivadas de monocitos humanos (hMoDC) e inducido la maduración de CD83+ hMODC de modo dosis-dependiente ⁽¹³⁾. Las hMoDC activadas por OM-89 mostraron un fenotipo de células dendríticas maduras con elevados niveles de moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor e incremento de los niveles de moléculas coestimulatorias (CD80, CD86). Asimismo las hMoDC activadas por OM-89 estimularon la proliferación de células T y la producción de IFN-gamma en los cultivos mixtos de leucocitos alogénicos ⁽¹³⁾.

Efecto de OM-89 sobre los receptores tipo Toll (TLR) provenientes de macrófagos derivados de médula ósea murina

Debido a que OM-89 es fabricado con E. coli, se cree que su efecto sobre el sistema inmunitario es activado por receptores especializados capaces de reconocer los patrones moleculares asociados con el patógeno (PAMPs). Por lo tanto, se estudió OM-89 (Dr. Ryffel, Dr. Quesniaux, Francia, datos no publicados) en macrófagos derivados de médula ósea (BMDM) de ratones BL6 no modificados genéticamente así como de ratones modificados genéticamente (ratones knock-out o KO) deficientes en receptores tipo Toll. Se demostró que OM-89 indujo la producción de TNF-alfa e IL 12/p40 en macrófagos derivados de médula ósea. Parece que los macrófagos derivados de médula ósea de ratones que carecen de TLR4 no responden a OM-89, mientras que los macrófagos derivados de médula ósea de los ratones que carecen de TLR2 y TLR9 así como de los ratones BL6 no modificados genéticamente son estimulados por OM-89. Es interesante que los resultados obtenidos en ratones modificados genéticamente para carecer del gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) mostraron que la producción de TNF-a e IL12/p40 inducida por OM-89 depende en gran medida de MyD88, aunque también de las vías del interferón beta inductor del adaptador que contiene el dominio TIR. Estos resultados permitieron concluir que OM-89 es un agonista de TLR4 que emite señales a través de MyD88 y el interferón beta inductor del adaptador que contiene el dominio TIR.

Eficacia terapéutica de OM-89

Experiencia clínica en adultos.

Varios estudios abiertos y otros aleatorios, doble ciego, controlados con placebo han sido publicados; todos ellos han mostrado reducción de las recurrencias y sintomatología, y uso de antibióticos, durante el estudio y en los 3 meses de seguimiento luego de terminar el tratamiento. Ninguna o muy pocas reacciones adversas, en su mayoría leves, fueron reporta-das. El tratamiento consistió en una cápsula de OM-89 al día por 90 días continuos ^(14-21). En estos estudios se reportan efectos preventivos de OM-89 que se prolongan 3 a 6 meses luego de culminar el tratamiento.

Varios estudios han evaluado el efecto de la administración del refuerzo de OM-89. En un estudio abierto con 116 pacientes mujeres, además del programa estándar (3 meses de tratamiento con 1 cápsula de OM-89 al día y 3 meses de seguimiento) se les administró un refuerzo con 1 cápsula diaria de OM-89 durante 10 días cada mes durante 6 meses ⁽²²⁾. La media de ITU disminuyó de 3.4 antes del estudio a 1.2 durante el estudio. Solo algunos pacientes sufrieron de eventos adversos gastro- intestinales leves.

En un estudio posterior, 89 mujeres recibieron OM-89 durante 3 meses y fueron observadas durante los siguientes 6 meses ⁽²³⁾. Este período de observación se extendió por 6 ó 18 meses adicionales en 77 y 14 pacientes, respectivamente. Dieciocho de 89 pacientes recibieron dosis de refuerzo de OM-89, comenzando 3 meses después del cese del curso inicial del tratamiento de 3 meses, 1 cápsula/día por 10 días al mes durante 3 meses consecutivos. Como se muestra en la figura 1, el número de infecciones del tracto urinario alto disminuyó con respecto al valor basal y permaneció estable hasta el final del estudio. En los pacientes con infecciones del tracto urinario bajo, sin tratamiento de refuerzo, el número de recurrencias fue menor durante los meses 0-12 en comparación con el valor basal y luego gradualmente aumentó desde el mes 13 al 24, pero permaneció menor que antes del tratamiento. En las pacientes con infecciones del tracto urinario bajo que recibieron tratamiento con refuerzo, el número de recurrencias, el recuento bacteriano y la duración del tratamiento antibiótico fue menor durante todo el estudio. Solo 2% de los pacientes experimentó eventos adversos gastrointestinales leves.

Figura 1. Número de recurrencias de infecciones del tracto urinario alto y bajo durante 6 meses antes del tratamiento con OM-89 y durante 24 meses de seguimiento.

Recientemente en un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 meses, Bauer y cols. ⁽²⁴⁾ examinaron el efecto preventivo de OM-89 en 453 mujeres tratadas con 1 cápsula diaria durante 3 meses y luego con un refuerzo durante 10 días en los meses 7, 8 y 9. La media de ITU luego de la determinación de los valores basales durante los 12 meses del estudio fue significativamente menor en 34 % en el grupo activo que en el grupo placebo (0.84 versus 1.28, p < 0.003). La duración total de las recurrencias fue menor en 49% en el grupo OM-89 con respecto al placebo (1.95 versus 3.82 días). La prescripción de antibióticos y la frecuencia de síntomas fue significativamente menor en el grupo activo que en el grupo placebo y con buen perfil de seguridad.

Experiencia clínica en niños

En un estudio abierto, al azar, prospectivo, controlado con placebo, de 18 meses, 40 niñas (edad promedio 6.5 años, rango 2-10 años) con ITU recurrente fueron divididas en 2 subgrupos y tratadas de la siguiente manera durante 3 fases consecutivas de 6 meses: Durante la primera fase, todas las pacientes recibieron el antibacteriano nitrofurantoína (1 mg/kg/día), mientras que en la fase, 22 pacientes cambiaron a 1 cápsula de OM-89 al día y 18 permanecieron con nitrofurantoína; la última fase sirvió como período de observación adicional sin tratamiento ⁽²⁵⁾. Durante los 6 meses antes del estudio, la media de recurrencias fue 2 (en los dos subgrupos). Durante la primera fase (nitrofurantoína), esta cifra disminuyó a 0.05 en los dos subgrupos, mientras que en la segunda fase (OM-89 o nitrofurantoína), se elevó a aproximadamente 0.2 en los dos subgrupos, y en la tercera fase (sin tratamiento), la media permaneció significativamente menor (p < 0.0003) en comparación con los 6 meses antes del estudio, alcanzando 0.14 en el subgrupo OM-89 y 0.24 en el subgrupo nitrofurantoína. No se informaron eventos adversos relacionados con el medicamento.

En un estudio abierto, al azar, controlado con placebo, realizado en 38 niños, con edades de 3-12 años e ITU recurrente, 25 recibieron OM-89 más un antibiótico y 13 solo un antibiótico durante 3 meses ⁽²⁶⁾. La tasa de pacientes con ITU fue similar en los 2 grupos durante el período de tratamiento (aproximadamente 33%), pero en los siguientes 3 meses sin tratamiento, solo 16% del grupo OM-89 tuvo ITU en comparación con 54% del grupo de control con antibiótico, diferencia que se correlaciona con los niveles de IgA secretora (IgAs) durante el estudio. Antes del tratamiento, los niveles medios de IgAs urinaria fueron menores de lo normal (0.5 mg/L) con 0.20 mg/L en el grupo OM-89 y 0.26 mg/L en el grupo control. Tres meses después del cese de la terapia, los niveles IgAs no habían cambiado en el grupo control (0.27 mg/L), aunque en el grupo OM-89, los niveles IgAs aumentaron significativamente con respecto al valor basal hasta 0.33 mg/L (p = 0.02), lo cual demuestra que OM-89 en combinación con un antibiótico es más eficaz que solo la terapia antibiótica.

Experiencia clínica en grupos especiales de pacientes

La eficacia de OM-89 también se ha investigado durante un estudio cruzado doble ciego controlado con placebo de 6 meses en 64 pacientes parapléjicos (67% varones) con catéter ⁽²⁷⁾. Los pacientes recibieron OM-89 o placebo durante 3 meses, seguido inmediatamente por el tratamiento alternativo durante 3 meses. La figura 2 muestra que hubo una disminución marcada en la bacteriuria durante el primer mes en el grupo OM-89/placebo y permaneció así durante los siguientes 2 meses, lo cual demuestra el efecto continuo después de terminar el tratamiento. En el grupo placebo/OM-89, la bacteriuria disminuyó inicialmente en respuesta a la terapia con antibiótico, pero aumentó nuevamente a un nivel que fue significativamente mayor en los pacientes tratados con placebo que en los tratados con OM-89 (Figura 2). Sin embargo, después de cambiar a la terapia con OM-89, la bacteriuria disminuyó al nivel hallado en el grupo OM-89/placebo. El número de prescripciones de antibióticos fue significativamente menor en los pacientes que recibieron OM-89 durante las dos mitades del estudio (p < 0.05). El perfil de seguridad de OM-89 fue bueno con una incidencia similar de eventos adversos con respecto al placebo (n = 6, n = 5, respectivamente).

En un estudio abierto con 58 mujeres posmenopáusicas con edad promedio de 66.3 años, proclives a ITU, recibieron 1 cápsula de OM-89 al día durante 3 meses seguido 3 meses después por dosis de refuerzo durante 10 días en 3 meses consecutivos ⁽²⁸⁾. En comparación con el periodo de preestudio de 6 meses, el número de recurrencias se redujo en 64.7%. Solo un paciente sufrió de problemas digestivos con náuseas.

Durante un reciente estudio piloto abierto, 62 mujeres embarazadas, que presentaban una ITU aguda en las semanas 16 a 29 de embarazo, fueron tratadas con 1 cápsula OM-89 al día hasta el parto ⁽²⁹⁾. Los resultados mostraron significativa reducción de la incidencia de recurrencias de ITU, con solo 19.4% de los pacientes que experimentó recurrencia durante el estudio en comparación con 52.5% durante el período preestudio (p = 0.002). La necesidad de antibióticos también se redujo marcadamente: 12.9 versus 55.7% (p = 0.0002). Se observaron eventos adversos leves en solo 2 pacientes. El examen clínico de los recién nacidos mostró que todos fueron normales y sanos (talla, peso, ausencia de malformaciones). No hubo problema en índices de Apgar ni en los valores de pH de sangre umbilical.

Experiencia clínica y calidad de vida

Se realizó un estudio epidemiológico prospectivo internacional de 6 meses a fin de medir la incidencia de signos psicoafectivos emocionales (ansiedad y/o depresión) y el grado en el que causaron un impedimento social y/o funcional en pacientes con infecciones urinarias recurrentes, y también a fin de evaluar la evolución de estos parámetros de calidad de vida con el tratamiento preventivo de recurrencias de la ITU. Un total de 656 pacientes fueron incorporados (88% mujeres, edad promedio 46.3 años) con promedio de 2.7 ITU durante los 6 meses previos. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tuvo ansiedad y/o trastornos de depresión (escala HAD) ⁽³⁰⁾ así como impedimento social y/o funcional (escala de Leicester) ⁽³¹⁾ en la inclusión. Se respetó plenamente la libertad del médico para recetar tratamientos preventivos y terapéuticos. Durante la encuesta, se recetó a 94.6% de los pacientes un tratamiento preventivo por su ITU recurrente, y un 94.4% recibió OM-89. La reducción sumamente significativa de 60% (p < 0.0001) en las ITU con respecto al valor basal durante el estudio resultó en mejoras sumamente significativas en la ansiedad (en 36%), depresión (en 25%) y escalas HAD globales (en 32%), así como en el bienestar (en 55%), actividad (en 33%) y la escala global de Leicester (en 44%). El análisis estadístico mostró que al final de la encuesta, la mejora en los puntajes de depresión, ansiedad, HAD global y bienestar fue significativamente alta (p < 0.0001) y ello se correlacionó con la reducción sumamente significativa en el número de ITU, a la vez que la escala global de Leicester mostró una correlación significativa (p < 0.02). Este estudio confirmó que las ITUs recurrentes tienen un impacto negativo en el ánimo y actividades sociales con signos ansio-depresivos e impedimentos socio-funcionales presentes en aproximadamente 66% de los pacientes. Se puede concluir que con la administración de un tratamiento preventivo, como OM-89, los pacientes se beneficiaron de una reducción significativa en la incidencia de ITU recurrente y con mejoría del estado psicoafectivo, socio-funcional y de su calidad de vida.

Figura 2. Evolución de la bacteriuria en los 2 grupos de pacientes durante los 6 meses de estudios que recibieron OM-89 o placebo durante 3 meses, luego sin período de reposo farmacológico, el tratamiento alternativo durante 3 meses (* p < 0.05, **p < 0.01).

Perfil de seguridad de OM-89

El producto fue registrado en Suiza en 1988, siendo el primer mercado en donde fue introducido. Posteriormente ha sido comercializado en 37 países más en todo el mundo, y se estima que más de 150,000 pacientes toman OM-89 en todo el mundo cada año, siendo bien tolerado por adultos y niños. La incidencia general de eventos adversos en los estudios clínicos es aproximadamente 4%. Mayormente son de importancia menor, y los más frecuentes son cefalea, náuseas, malestar gástrico y dispepsia. La vigilancia post-comercialización desde 1990 (informes espontáneos, de Autoridades de Salud, casos reportados en la literatura médica publicados en revistas o congresos médicos, informes de estudios clínicos) ha recolectado 237 casos, incluyendo 126 informes no confirmados médicamente. La mayoría se clasificó como trastornos gastrointestinales, reacciones en la piel y trastornos generales. Solo 3 casos que se consideraron relacionados con la medicación fueron clasificados como serios (tromboflebitis, edema bucal, exposición al medicamento durante el embarazo, aunque sin resultado negativo)

Los estudios extensos de toxicidad realizados en animales no han demostrado efecto tóxico de OM-89 y también indicaron que la sobredosis accidental probablemente no causaría consecuencias perjudiciales.

En base a los datos de seguridad clínica y toxicológica, OM-89 se puede considerar seguro con una relación riesgo/beneficio favorable que permanece invariable desde su primera introducción al mercado en 1988.

Conclusión

La prevención de las infecciones recurrentes del tracto urinario alto y bajo es un gran reto para el paciente y el sistema de salud. Según se indica en las directrices para el manejo de las ITU 2008 de la Asociación Europea de Urología, las ITU recurrentes en mujeres causan molestias significativas y tienen un alto impacto en los costos de atención médica ambulatoria ⁽³⁾. Se han propuesto diversos métodos preventivos, incluyendo terapias no farmacológicas (micción post-coital, jugo de arándanos) e intervenciones farmacológicas con antibióticos e inmunoterapia con OM-89. Los datos farmacológicos sugieren que los efectos inmunoestimulantes de este extracto bacteriano administrado por vía oral dependen de su capacidad de estimular de manera inespecífica a los TLR de las células dendríticas del tejido linfoide asociado al intestino (activación de inmunidad innata) a nivel de las placas de Peyer, células que luego pueden activar inmunidad específica (adaptativa), permitiendo la proliferación y recirculación de linfocitos T y B de memoria entre los órganos del tejido linfoide asociado con la mucosa. Estas propiedades pueden explicar la eficacia clínica observada en las investigaciones realizadas con este extracto bacteriano, en poblaciones de adultos, niños o pacientes especiales. Un meta-análisis reciente ha confirmado su eficacia terapéutica en la práctica clínica ⁽³²⁾. El perfil de seguridad de OM-89 se puede considerar bueno, pues no han sido observados eventos desfavorables desde su primera introducción en el mercado en 1988; lo cual confirma la relación positiva de riesgo/beneficio de este extracto bacteriano.

^(*) Información proporcionada por OM PHARMA.^(**)Curr Urol 2009;3:1-8.⁽¹⁾OM PHARMA, Meyrin/Ginebra, Suiza. ⁽²⁾Departamento de Urología, Maximillianstrasse, Munich, Alemania.