Urs B.Schaad ⁽¹⁾

Resumen

Antecedentes: Meta-análisis para evaluar la eficacia de OM-85 BV (Broncho-Vaxom) en la prevención de las infecciones respiratorias recurrentes (IRRs) en niños. Se define a las IRRs como ³3 infecciones por semestre (otoño e invierno) y se definen como el evento final primario. Métodos: Se identificaron los estudios en bases de datos. Se excluyó once estudios que no fueron doble-ciego y uno referente a la prevención primaria; y se incluyó en el meta-análisis ocho estudios controlados y randomizados. Se compararon los resultados a 6 meses. Se examinó la base de datos de acuerdo con los lineamientos Cochrane. Resultados: De los pacientes tratados con OM-85 BV (n= 435), un 32% tuvo IRRs (esto es, ³3 RTI/periodo de 6 meses) vs. 58.2% en la población que recibió placebo (n= 416; P<0.001). Los resultados también fueron positivos para el tratamiento activo con respecto a las variables secundarias. Conclusiones: El presente meta-análisis demuestra, que la población tratada con OM-85 BV tuvo significativa y consistentemente menos casos de IRRs. El efecto es mayor en los pacientes con un mayor riesgo para desarrollar IRRs. **

Palabras clave: Niños, inmunoestimulante, OM-85 Broncho-Vaxom, infecciones recurrentes del tracto respiratorio.

Introducción

El mecanismo de acción de OM-85 BV (Broncho-Vaxom), inmunoestimulante para prevenir infecciones respiratorias recurrentes (IRRs), fue revisado por Rozy y col. ⁽¹⁾ : BV induce la maduración de las células dendríticas y estimula a los linfocitos T in vitro ⁽²⁾. El fluido obtenido del lavado bronquio-alveolar de sujetos adultos tratados con OM-85 BV ^(3,4) demostró incremento en la relación entre los linfocitos T cooperadores/supresores, estimulación de actividad de macrófagos alveolares y aumento de interferón-g. Recientemente se han descrito los aspectos clínicos, patogénesis, prevención y estudios “clave” con OM-85 BV ⁽⁵⁾. Las IRRs en la niñez son per se un problema y aumentan la predisposición para desarrollar problemas respiratorios futuros. Las IRRs bajas se asocian con sibilancias en niños hasta los 7 años de edad ⁽⁶⁾. No existe una definición clara para IRRs. Los preescolares pueden contraer normalmente entre cuatro a seis infecciones respiratorias (IRs) en un año ⁽⁷⁾. Un estudio demostró ⁽⁸⁾ que el número de episodios febriles durante el primer año de vida fue superior a tres en un 28% por ciento de los infantes; y que un 9% recibieron dos o más cursos de antibióticos ⁽⁹⁾. La definición de recurrencia no es clara ⁽¹⁰⁾ y se ha intentado definir ésta de acuerdo con la presentación clínica. Se ha propuesto que debería reservarse el término “recurrente” para 3 o más episodios de IRs severas en la temporada de otoño-invierno ^(5,11). La asistencia a guarderías y la corta duración de la lactancia materna predisponen al desarrollo de IRRs, otitis media, y bronquitis con sibilancias ⁽¹²⁾.

Los virus son causantes frecuentes de las IRs y predisponen a sobre-infecciones bacterianas hasta un 40% ⁽¹³⁾.

Este meta-análisis hecho en los estudios realizados en niños con IRRs, evalúa la proporción de niños con 3 o más IRs en 6 meses ⁽¹⁴⁾ y cuantifica la efectividad de OM-85 en la prevención secundaria de las IRRs en niños

Métodos

Objetivo.

El objetivo primario del meta-análisis fue brindar una estimación más exacta de los efectos clínicos del tratamiento con OM-85 BV, como lo hizo Schaad ⁽¹¹⁾. Se fijó el punto de corte para los resultados en 6 meses; se definieron a priori: 1) Evento final primario: proporción de pacientes con IRRs (esto es, ³3 IRs en 6 meses); 2) Eventos finales secundarios: proporción de pacientes con por lo menos una IR y con un número promedio de IRs en 6 meses. Como la frecuencia de las IRs disminuye con la edad de los niños; y como el número de IRs en la temporada actual correlaciona con la cifra de eventos durante el año anterior ^(11,15), se tomaron estas dos variables para comparar a las poblaciones de pacientes en el momento de ingresar en el estudio y se analizó los datos de acuerdo a los lineamientos Cochrane ⁽¹⁶⁾.

Estrategia para la Búsqueda

Las fuentes de información para la identificación de los estudios incluyeron: bases de datos bibliográficos, listas de referencias y contactos personales con expertos y fabricantes hasta Abril del 2009. Los estudios clínicos prospectivos sobre IRs en pediatría fueron retenidos para su clasificación de acuerdo con los criterios de selección descritos. Todos los estudios elegibles fueron resumidos en una tabla estándar incluyendo una referencia completa, una calificación de la calidad, el tipo de patología, información demográfica, tratamientos, eventos finales y eventos adversos.

Material Revisado

Las bases de datos electrónicas identificaron los siguientes términos: infecciones recurrentes, OM-85, Broncho-Vaxom, Imocur, placebo, a doble ciego e infantes (edad, 1 a 23 meses) / niños (edades, 2 a 12 años) en 22 publicaciones. Cinco estudios descriptivos y abiertos y un análisis de costo-efectividad fueron descartados. Se excluyó diez estudios comparativos que no cumplieron con uno o más criterios (Tabla 1) ^(17-26).

Ocho estudios fueron considerados relevantes referentes a la prevención secundaria; y fueron retenidos para ser examinados (Tabla 2) ^(11,27-33). Cuatro de los estudios fueron conducidos en Europa occidental y cuatro en México.

Criterios de Selección

Inicialmente, se revisaron todos los artículos y fueron clasificados de acuerdo con su diseño y calificados según su calidad metodológica (criterios de Jadad y col. ⁽³⁴⁾). Once estudios fueron excluidos, por no ser doble-ciego o estar incompletos. Se retuvo a nueve estudios considerados relevantes; y, finalmente, ocho trabajos relacionados con la prevención secundaria fueron incluidos en el meta-análisis (Tabla 2) ^(11,27-33).

Con respecto a las similitudes y diferencias en los estudios seleccio-nados, el estudio por Schaad y col. ⁽¹¹⁾ incluyó pacientes que tenían una IR al momento del ingreso, y todos los demás estudios ingresaron solo a niños con historia documentada de IRRs. Así mismo hubo ensayos con pacientes con sinusitis ⁽²⁸⁾; o rinosinusitis crónica ⁽³³⁾ y otro incluyó solo a niñas de un orfanato ⁽³⁰⁾; otro incluyó niños con niveles séricos subnormales de IgG ⁽²⁷⁾.y otros estudios proporcionaron descripciones clínicas de las IRs ^{(30, 32)}.

Los esquemas de dosificación empleados en los estudios incluidos en el presente meta-análisis se presentan en la tabla 3.

Análisis Estadístico

Se extrajo de cada uno de los trabajos seleccionados las variables definidas como eventos finales y la información demográfica considerada de interés, tal como se estableció en el estudio por Schaad y col. ⁽¹¹⁾ (edad del paciente, número de IRs en los 12 meses previos, número de pacientes que completan el estudio). Se revisó esta información en cuanto a la consistencia y la idoneidad de las pruebas empleadas. Se ingresó la base de datos completa en el software Review Manager 2.4.7 de la colaboración Cochrane; la información binaria fue examinada con la prueba de Peto-Mantel-Haenszel ⁽³⁵⁾. El denominador ‘N’ indicó el número de pacientes reportados por los autores; si no se especificaba, ‘N’ era el número de pacientes que fueron admitidos en la investigación. Se realizó el análisis de la sensibilidad eliminando los ensayos cuyos resultados salieron por fuera de los rangos aceptables ⁽³⁶⁾. Análisis adicionales se hicieron con el programa WinSTATÔ para Excel, versión 2001.1.

Resultados

Información demográfica clave, comparabilidad al inicio

Ya que la edad de los niños y la cifra de IRs durante el año anterior se correlacionan con el número de IRs esperadas durante el estudio, las dos variables citadas fueron consideradas como un control de la comparabilidad de las poblaciones de pacientes en el momento de la admisión en el estudio. La cifra promedio de IRs durante el año anterior fue similar en las dos poblaciones (promedio de estudios con la información: 6.12 ± 3.74 IRs en las poblaciones tratadas con OM-85 BV en comparación con 6.23 ± 3.52 IRs en las poblaciones que recibieron placebo), en una población homogénea de pacientes. El número de abandonos fue pequeño en ambos grupos . La tabla 4 muestra las edades promedio en el momento de la admisión, y la tabla 5 muestra el número promedio de IRs durante el año anterior.

Proporción de pacientes con infecciones respiratorias (IRs)

32% de los pacientes tratados con OM-85 BV tuvieron IRRs (³ 3 IRs en 6 meses), contra un 58.2% de la población que recibió placebo, indicando que el tratamiento llevó a que haya 26.2% menos pacientes con IRRs (Figura 1).

Figura 1. Diferencia porcentual (e intervalo de confianza al 95%) entre los tratamientos para los pacientes con infecciones recurrentes del tracto respiratorio (³3IRs/período de 6 meses).

El análisis de la sensibilidad arrojó odds ratio (OR) 0.42 - 0.6 y P<0.001. Después de eliminar los estudios con resultados fuera de rango, tal como hicieron Jara-Pérez ⁽³⁰⁾ y Schaad ⁽³²⁾, la base de datos se tornó homogénea, demostrando que hubo un 20.2% menos pacientes con IRRs en la población tratada con OM-85 BV en comparación con la que recibió placebo. Con las observaciones de los estudios individuales, uno puede concluir que la población tratada con OM-85 BV tuvo significativa y consistentemente menos pacientes con IRRs (³3 RTI en 6 meses) en un rango entre 26.2% y 20.2%. Del mismo modo y tal como se esperaba, también hay una reducción significativa en el riesgo relativo (RR) fijo e intervalo de confianza [IC] al 95%: 0.56 [0.48, 0.66]), así como OR fijo y el IC al 95%: 0.33 [0.25, 0.45]).

En los dos grupos de tratamiento, la mayoría de los niños tuvo por lo menos una IR durante el período del estudio (Tabla 6). Más de un 16.2% de los pacientes en la población tratada con OM-85 BV no tuvieron una IR en el período considerado (27.3% con OM-85 BV vs. 11.1% con placebo).También hubo una reducción significativa del OR para OM-85 BV/placebo: 0.33 (IC al 95%: 0.23, 0.49). El análisis de la sensibilidad con la eliminación secuencial de estudios produjo valores de OR entre 0.38 y 0.52, y con P<0.001. En consecuencia, los estudios indicaron que la población tratada con OM-85 BV tuvo significativa y consistentemente menos pacientes con una o más IR en un período de 6 meses (Tabla 6). Es más, después de eliminar el estudio más favorable, con resultados muy por fuera del rango aceptable (Del Río-Navarro ⁽²⁷⁾) en niños con deficiencias de IgG; así como del peor resultado en los estudios para esta variable ⁽¹¹⁾ esta cifra fue 17.0%, la cual fue aún más significativa.

Número promedio de infecciones respiratorias (IRs) en un período de 6 meses

El número promedio de IRs fue significativamente menor en la población tratada con OM-85 BV, en un promedio de -1.15 (IC al 95%: -1.55,-0.75) IR/período de 6 meses (Tabla 7).

Después de eliminar los estudios con resultados para esta variable muy por fuera del rango aceptable (Gutiérrez-Tarango ⁽²⁹⁾ y Schaad ⁽³²⁾), el número promedio de IRs continuó siendo significativamente menor en la población tratada con OM-85 BV, en un promedio de -1.10 (IC al 95%: -1.64, -0.56 IR/período de 6 meses).

La diferencia ponderada promedio, también definida como “magnitud del efecto” entre las cifras promedio de IRs en 6 meses fue -1.21 (IC al 95%: -1.39, -1.03) a favor del tratamiento activo (P<0.00001), aunque la prueba para la heterogeneidad también fue altamente significativa, probablemente debida a las diferencias en las edades de los pacientes y en el número de IRs durante el año anterior.

El número promedio de IRs fue consistente con la cifra de IRs durante el año anterior y con la edad de los pacientes (Figura 2). El beneficio de OM-85 BV fue marcadamente superior en los niños con una historia de IRs muy frecuentes. El análisis según Jadad no sugirió la existencia de sesgo.

Seguridad

Hubo un 17.7% de eventos adversos menores en los pacientes tratados con OM-85 y 18.2% en los que recibieron placebo; la mayoría fueron hallazgos gastrointestinales o cutáneos. Se reportaron eventos adversos serios en el 1% vs. el 0.5% de los pacientes y retiros debido a la aparición de un evento adverso en el 1.3 % vs. el 0.7%. No hubo defunciones ni eventos adversos serios atribuidos o posiblemente atribuibles al medicamento en estudio.

Discusión

Steurer-Stey y col. ⁽³⁷⁾ ya habían evaluado la información sobre OM-85 BV y otros inmunoestimulantes bacterianos, concluyendo que “existe evidencia débil de que la inmunoestimulación oral con extractos bacterianos previene las infecciones agudas del tracto respiratorio en los niños”. Nuestro estudio demostró que con el tratamiento activo con OM-85 BV hubo 26.2% menos pacientes con infecciones recurrentes del tracto respiratorio (esto es, ³ 3 IRs en 6 meses) y la proporción de pacientes con alguna IR (³1 IR en 6 meses) se redujo en un 16.2%. Análisis similares ^(38,39), informan reducción del número promedio de IRs en un 35.5% a favor de OM-85 BV. La heterogeneidad en los resultados secundarios se explica por la diversidad metodológica y clínica, dependiendo de la edad, del riesgo para desarrollar IRs y otras variables ⁽³⁰⁾. Los análisis exploratorios indican que el beneficio de OM-85 BV fue notoriamente mayor en los niños con una historia muy frecuente de IRs. Se ha discutido y generado controversias en lo referente a la influencia del auspicio por la industria farmacéutica en los resultados de los estudio ^(40-42). Deberá tenerse en consideración el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de los meta-análisis ^(43,44). Este análisis puede ayudar al médico a identificar a los mejores candidatos para esta terapia inmunoestimulante; y a los investigadores, en lo referente al diseño de nuevos estudios randomizados y controlados.

Figura 2.Diferencias (e intervalos de confianza al 95%) entre los tratamientos, número promedio de infecciones respiratorias de acuerdo con el número (N) de IRs en el año antes de ingresar en el estudio.

^(*) Información proporcionada por OM PHARMA.^(**)World J Pediatr 2010;6⁽¹⁾:5–12.⁽¹⁾ División de Infectología Pediátrica, Hospital Infantil Universitario, Basilea, Suiza. Email: urs-b.schaad@unibas.ch