Pablo César Llauca Flores ⁽¹⁾

Introducción: Los establecimientos penitenciarios constituyen escenarios poco conocidos para la diseminación de la tuberculosis, es en este contexto que se busca establecer el grado de resistencia del Mycobacterium tuberculosis a las drogas antituberculosas de primera y segunda línea. El objetivo de este trabajo es analizar la susceptibilidad antimicrobiana y la asociación a algún factor o factores que faciliten el desarrollo de resistencia. Objetivos: Determinar la susceptibilidad antimicrobiana y grado de resistencia en los pacientes que se encuentran en regímenes primarios de tratamiento. Diseño: Estudio descriptivo retrospectivo. Lugar: Establecimiento Penitenciario Lurigancho-INPE. Participantes: La población de estudio consistió en 385 pacientes con diagnóstico de tuberculosis baciloscopía positiva y con resultados de prueba de sensibilidad a primera y segunda línea de tratamiento. Intervenciones: Se revisaron las fichas clínicas de los casos diagnosticados durante el año 2007, y se seleccionaron como variables a evaluar: esquema de tratamiento (paciente nunca tratado o paciente antes tratado) y la susceptibilidad a drogas de primera y segunda línea emitido por el Instituto Nacional de Salud. Principales medidas de resultados: Grado y perfil de resistencia según la Guía Latinoamericana de diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente de la Asociación Latinoamericana de Tórax. Resultados: El 76.1% de los casos fueron sensibles, 23.9% presentó algún grado de resistencia; asimismo se encontró que existen cepas multirresistentes en el 1.9% y 8% de cepas de pacientes nunca tratados y antes tratados respectivamente. Conclusiones: En este estudio se demuestra una relación entre el grado y perfil de resistencia y el tipo de paciente evaluado (nunca tratado, antes tratado).

Palabras clave: Tuberculosis, resistencia bacteriana, establecimiento penitenciario.

Introduction: Prisons are little-known scenarios for the spread of tuberculosis. It is in this context that it seeks to establish the level of resistance of Mycobacterium tuberculosis to antituberculosis drugs of first and second line. The aim of this study is to analyze the drug susceptibility and the association to some factors that facilitate the development of resistance. Objective: To determine the degree of susceptibility and resistance in patients found in primary treatment regimens. Design: Descriptive, retrospective study. Setting: The penitentiary establishment Lurigancho, in Lima. Participants: The study population consisted of 385 patients diagnosed with smear positive tuberculosis and sensitivity test results to first and second line treatment. Interventions: We reviewed the medical records of cases diagnosed in 2007, and were selected as variables to assess: treatment regimen (patient never treated or previously treated patients) and drug susceptibility to first-and second-line issued by the INS (Instituto Nacional de Salud). Main outcome measures: Degree, and resistance by Latin American Guide diagnosis and treatment of drug-resistant tuberculosis in the Latin American Thoracic Association. Results: 76.1% of cases were susceptible, 23.9% presented some degree of resistance also found that there are multiresistant strains in 1.9% and 8% of strains from patients never treated and previously treated respectively. Conclusions: This study shows a relationship between the degree and profile of resistance and the type of patients evaluated (never treated, before treated).

Key words: Tuberculosis, bacterial resistance, prisons. 

La OMS ha estimado que entre el año 2000 y el 2020, doscientos millones de personas enfermarán y treinta y cinco millones morirán de tuberculosis (TB); cada año cerca de nueve millones de personas padecen de TB y mueren al menos 2 millones ⁽¹⁾. El resurgimiento de la tuberculosis a nivel mundial se debe sobre todo al creciente número de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y al aumento en la frecuencia de cepas farmacorresistentes ⁽²⁾.

La resistencia es una respuesta que ocurre naturalmente cuando un organismo enfrenta una presión selectiva por parte de diversas drogas, de acuerdo a las leyes de Darwin las mutaciones le confieren una ventaja selectiva para ser seleccionadas. La resistencia de Mycobacterium tuberculosis a los fármacos es de naturaleza cromosómica, definitiva e irreversible ⁽³⁾, aparece por mutación genética espontánea a través de las sucesivas divisiones del bacilo, estas mutantes resistentes son seleccionadas mediante la intervención humana a través de esquemas terapéuticos erróneos, falta de supervisión terapéutica y fármacos de calidad inadecuada; otros factores contribuyentes incluyen la falta de adherencia al tratamiento y el desabastecimiento de fármacos.

A menudo se piensa que la falta de adherencia del paciente es la causa más común de la resistencia adquirida a medicamentos ⁽⁴⁾ pero no hay evidencia que indique que la contribución de los pacientes irregulares a la resistencia sea muy grande, cuando existe un apoyo adecuado y suficiente de medicamentos disponibles (5,6). Una vez que los pacientes adquieren resistencia a un solo medicamento son más vulnerables de adquirir mayor resistencia, las cepas se vuelven secuencialmente resistentes a diversos agentes y transmiten estas cepas a otros, quienes luego presentan una resistencia en pacientes sin tratamiento previo, anteriormente llamada resistencia primaria ⁽⁷⁾.

Los establecimientos penitenciarios son considerados reservorios de TB, y debido a que alberga poblaciones socialmente marginadas y económicamente desfavorecidas, se constituyen en ambientes donde existe pobreza, conflicto, discriminación, hacinamiento y desinterés, condiciones adecuadas para que la salud de la población penitenciaria se vea amenazada por la TB, y por ser zonas de elevado riesgo de transmisión son consideradas áreas asociadas con el desarrollo de la tuberculosis farmacorresistente (TBFR).

El año 2006 en el Establecimiento Penitenciario Lurigancho se registraron 430 casos de TB, lo que representó una tasa de prevalencia de 4736 x 100.000 habitantes; 300 casos fueron nuevos lo que representa una tasa de incidencia de 3304 x 100.000 habitantes. El año 2007 se registraron 590 casos de TB, de los cuales 389 fueron casos nuevos, lo que representa una tasa de prevalencia de 6390 x 100.000 habitantes y una tasa de incidencia de 4213 x 100.000 habitantes.

Con respecto a la situación de la susceptibilidad antimicrobiana, la OMS/OPS registra que el Perú tiene un porcentaje estimado de TB multirresistente (TBMR) en pacientes con TB sin tratamiento previo > 3%, y el porcentaje estimado en pacientes con TB previamente tratada fluctúa entre el 10-20% ⁽⁸⁾. En el Establecimiento Penitenciario Lurigancho no existen estudios sobre la resistencia de TB a las drogas antituberculosas de primera y segunda línea, ni se conoce cual es la tasa de farmacorresistencia en pacientes que se encuentran en regímenes primarios de tratamiento. El objetivo de este trabajo es analizar la susceptibilidad antimicrobiana y la asociación a algún factor o factores que faciliten el desarrollo de resistencia.

El diseño del estudio es descriptivo retrospectivo. La población del presente estudio incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de tuberculosis baciloscopía positiva y cultivos mayores de 20 colonias, atendidos en la clínica del establecimiento penitenciario de régimen cerrado ordinario Lurigancho (EPRCOL) entre el 1 de enero y el 31 de diciembre del 2007.

Criterios de inclusión y exclusión

1. Se incluyeron personas con diagnóstico clínico, a quienes se les aisló Mycobacterium tuberculosis en el cultivo; el cultivo se consideró representativo de la muestra cuando presentó más de 20 colonias en su aislamiento. Los cultivos mayores de 20 colonias fueron procesados en el laboratorio de la DISA Lima Este, donde se realizaron las pruebas de sensibilidad a fármacos de primera línea, mediante el método de proporciones. En el Instituto Nacional de Salud se realizaron la susceptibilidad a drogas de primera y segunda línea mediante el método de agar en placa.

2. Como criterio de exclusión se tomaron a personas sin baciloscopía positiva, a las que presentaron menos de 20 colonias en el cultivo y las que no contaron con resultados de prueba de sensibilidad al termino del presente estudio.

La TBFR se clasificó de acuerdo al grado y perfil de resistencia ⁽⁹⁾ según la Guía Latinoamericana de diagnóstico y tratamiento de la TB farmacorresistente de la Asociación Latinoamericana de Tórax en:

* TB monorresistente: enfermedad provocada por M. tuberculosis resistente a un solo fármaco.
* TB polirresistente: enfermedad provocada por M. tuberculosis resistente a un mínimo de dos fármacos, pero sin comprender simultáneamente Isoniacida (H) y Rifampicina (R).
* TB Multirresistente (TBMR): enfermedad provocada por M. tuberculosis resistente como mínimo a H y R.
* TB extensamente resistente (TBXDR): se refiere a la resistencia a fármacos de primera línea (H+R como mínimo) más algún inyectable de los siguientes: Kanamicina, Amikacina o Capreomicina y una fluoroquinolona como mínimo.

La base de datos fue registrada en el software Microsoft Excel XP, para el análisis estadístico se empleo el programa SPSS versión 13.0 para Windows.

Gráfico 1. Distribución de la Tuberculosis. EPRCOL 2007.

TB-P Tuberculosis pulmonar. TB-EP Tuberculosis extrapulmonar. AT Pacientes antes tratados. Esq. Pº Esquemas primarios. RE-Tto Retratamientos. (Tratamiento Estandarizado o Individualizado).

En el período de estudio se registraron 590 casos de TB lo que representa una tasa de prevalencia de 6390 x 100000 habitantes, la forma de presentación predominante fue la pulmonar. Se registraron 389 casos nuevos lo que representa una tasa de incidencia de 4213 x 100000 habitantes. De acuerdo a los criterios de selección ingresaron al estudio 385 casos.

Gráfico 2. Grado y perfil de resistencia de Mycobacterium tuberculosis. EPRCOL 2007.

La distribución de los pacientes como: nunca tratados y pacientes que habían recibido tratamiento, demuestra que, en el análisis de perfil de sensibilidad a drogas, de las 261 cepas aisladas en pacientes nunca tratados el 21.5% (56/261) presentaban algún grado de resistencia siendo el 1.9% (5/261) cepas multirresistente y de las 124 cepas aisladas en pacientes antes tratados el 29% (36/124) presentaban algún grado de resistencia siendo el 8% (10/124) cepas multirresistentes.

La monorresistencia a estreptomicina es el patrón predominante y representa 30,5% (11/36) en cepas de pacientes nunca tratados y 44,6% (25/56) en cepas de pacientes antes
tratados, la monorresistencia a rifampicina fue de 5,6% y 1,8% en cepas de pacientes nunca tratados y antes tratados respectivamente.

En la tabla de crosstabulation los valores de los residuos tipificados que son mayores que la unidad demuestran que la condición de ingreso influye en el patrón de resistencia.

La V de Cramers presenta un valor de ,092.

El valor que oscila entre 0-1 determina que si hay asociación entre las variables, si es 0-0.25 la asociación es débil, si es 0.25-0.5 la asociación es media débil, si es 0.5-0.75 es media fuerte y 0.75-1 es fuerte. En este estudio se demuestra que si existe una asociación entre el grado y perfil de resistencia y el tipo de paciente evaluado.

Discusión

En la historia de la Salud Pública confinamiento y tuberculosis son dos conceptos que han caminado paralelamente. En el siglo XIX confinamiento significó la creación de sanatorios para la cuarentena de los tuberculosos, en el mundo moderno y urbanizado el confinamiento significa hacinamiento, factor que predispone a una mayor transmisión de los bacilos de la tuberculosis hacia personas susceptibles. La población privada de libertad del Establecimiento Peniten- ciario Lurigancho el año 2007 fue de 9233 personas, durante dicho año de seguimiento, se registraron 590 casos de tuberculosis, de ellos 539 (91.4%) fueron de presentación pulmonar y 51 (8.6%) de presentación extrapulmonar. Asimismo, 389/590 representaron el primer episodio de tuberculosis, 547/590 recibieron esquemas primarios de tratamiento (esquema uno o dos) y 43/590 recibieron esquemas de retratamiento (estandarizado o individualizado). Si extrapo- lamos estas cifras encontraremos que en dicho establecimiento penitenciario la tasa de morbilidad de TB fue de 6390.1 x 100000 habitantes y la tasa de incidencia fue de 4213.1 x 100000 habitantes (Gráfico 1).

El problema de la resistencia a los fármacos utilizados en el tratamiento de la TB aparece como un fenómeno preocupante en diversas partes del mundo; habiéndose identifi-cado un porcentaje de resistencia que oscila entre el 5 y el 25% según el país ^{(10, 11)}.

Diversos estudios demuestran que las resistencias a fármacos antituberculosos representan, en mayor o menor medida, un problema global, la OMS ha estimado que en el mundo alrededor de 50 millones de personas están infectadas por bacilos tuberculosos con multirresistencia ⁽¹²⁾. En un análisis efectuado en 34 países entre los años 1994 y 1997, se encontró que la prevalencia de resistencia primaria era del 9,96% con un rango entre el 2 y 41% siendo la isoniacida, estreptomicina, rifampicina y etambutol del 7,3, 6,5, 1,8 y 1,0% respectivamente; la prevalencia de la resistencia secundaria (tratamiento durante un mes o más) se cifra en un 36%, con un rango entre el 5,3 y 100%. En cuanto a la prevalencia de la multirresistencia primaria era del 1,4% con un rango entre el 0 y 44% y la secundaria era del 13% con un rango entre el 0 y el 54%, siendo los países más implicados regiones de la Unión Soviética, países de Asia, la República Dominicana y Argentina ⁽¹³⁾.

En otro estudio realizado entre los años 1996 y 1998 en 58 naciones, la prevalencia para alguna resistencia primaria variaba dependiendo de las regiones examinadas - Estonia, la región rusa de Ivanovo, la provincia china de Henan o Irán- entre el 15,9 y 36,9% y, para alguna resistencia secundaria entre el 57,1 y el 68,5% mientras que para la multirresistencia primaria y secundaria oscilaba entre el 5,0 y el 14,1% y entre el 25,9 y el 48,2% respectivamente ⁽¹⁴⁾.

El año 2006 en un estudio de variabilidad genética de algunas cepas de M. tuberculosis aisladas en la ciudad de Montería en Colombia se demostró que la resistencia global del estudio fue de 29.2% ⁽¹⁵⁾ y en el estudio nacional de vigilancia de la resistencia de M. tuberculosis en Colombia concluyen que la cifra de resistencia global es de 20.7% ⁽¹⁶⁾.

La TBMR apareció aproximadamente hace 18 años en el mundo fundamentalmente consecuencia del fracaso terapéu- tico. En el Perú la presencia de casos de TBMR es de 3% para los casos nuevos y de 15% para los previamente tratados ⁽¹⁷⁾. Estudios previos han documentado la resistencia a los medicamentos antituberculosos, el estudio de vigilancia de resistencia a medicamentos antituberculosos de la OMS/UICTER en 1995-1996 a nivel nacional, muestra que el 15,4% de los pacientes nuevos tenían resistencia por lo menos a un medicamento y el 2,5% tenían TBMR. Al cabo de tres años, en el segundo estudio mundial la tasa de TBMR en pacientes nuevos se había incrementado a 3%, y Perú fue uno de los 3 únicos países en el mundo en los que se incrementó de manera estadísticamente significativa la TBFR ⁽¹⁸⁾.

La Dirección de Salud de Lima Sur notificó entre sus datos epidemiológicos que los niveles de resistencia primaria y adquirida en el Perú son de 17,8 y 23,5% respectivamente ⁽¹⁹⁾, un estudio realizado en pacientes con tuberculosis pulmonar frotis positivo del distrito Villa María del Triunfo y del Hospital María Auxiliadora concluyó en sus perfiles de resistencia que el 33% de los pacientes nunca tratados presentaron resistencia a drogas y 58% de los tratados con anterioridad, la multirresistencia fue de 8,4% y 36% en los nunca y anteriormente tratados respectivamente ⁽²⁰⁾.

En el presente estudio el total de pacientes con tuberculosis registrados entre el 1 de enero y 31 de diciembre del 2007 fue de 590 casos, 547/590 conformaron el universo inicial del presente estudio constituido por pacientes que recibieron esquemas primarios de tratamiento, de dicho total fueron excluidos 162 casos en los cuales no habían resultados de la prueba de sensibilidad, motivo por el cual ingresaron al presente estudio 385 casos de pacientes con tuberculosis y con resultados de pruebas de sensibilidad a primera y segunda línea de tratamiento.

Del total de casos que ingresaron al estudio, se valoró la susceptibilidad a drogas de primera y segunda línea emitido por el Instituto Nacional de Salud, y se evidenció de manera global que 293/385 (76,1%) fueron sensibles; 92/385 (23,9%) presentaron algún grado de resistencia. El 11,9% (46/385) fueron monorresistentes; el 8,1% (31/385) fueron polirresistentes y el 3.9 % (15/385) fueron multirresistentes.

Asimismo se subdividió el total de pacientes ingresados, siendo clasificados como pacientes nunca tratados y pacientes que habían recibido tratamiento, de ellos se observó en el análisis de perfil de sensibilidad a drogas que de las 261 cepas aisladas en pacientes nunca tratados el 21.5% (56/261) presentaban algún grado de resistencia siendo el 1.9% (5/261) cepas multirresistente. En las 124 cepas aisladas en pacientes antes tratados el 29% (36/124) presentaban algún grado de resistencia siendo el 8% (10/124) cepas multirresistentes (Gráfico 2).

La monorresistencia a estreptomicina representa 30,5% (11/36) en cepas de pacientes nunca tratados y 44,6% (25/56) en cepas de pacientes antes tratados, constituyendo el patrón de resistencia predominante, la monorresistencia a rifampicina fue de 5,6% y 1,8% en cepas de pacientes nunca tratados y antes tratados respectivamente (Tabla 1 y Tabla 2).

La monorresistencia a isoniacida y a estreptomicina son las más frecuentes, la monorresistencia a rifampicina está a menudo asociada con resistencia a isoniacida y a otros fármacos antituberculosos y es particularmente peligrosa dado que tiene altas posibilidades de evolucionar a multirresistencia ^(21,22). La resistencia del Mycobacterium tuberculosis es producida por mutaciones cromosómicas aleatorias, usualmente los sitios de resistencia para fármacos individuales no están entrelazados por lo que la probabilidad de que se presenten espontáneamente cepas mutantes con resistencia a más de un fármaco es baja ⁽²³⁾ además se sabe que la incidencia de mutantes dentro de una población bacilar varía para los diferentes fármacos.

Los resultados de las pruebas de sensibilidad a Rifampicina en primer lugar y a Isoniacida en segundo lugar son los mas precisos y reproducibles. Los resultados de Estreptomicina y Etambutol son más erráticos ⁽²⁴⁾, sin embargo tiene más solidez cuando son consistentes en dos o más aislamientos consecutivos de un paciente.

Asimismo este estudio demuestra una relación entre el grado y perfil de resistencia y el tipo de paciente evaluado (nunca tratado, antes tratado), manifiesto por la V de Cramers (,092) que expresa una asociación fuerte.

Una de las mejores novelas sobre la concepción filosófica de la enfermedad, como “La Montaña Mágica” de Thomas Mann, relata los hechos ocurridos en un sanatorio, si entendemos y comprendemos que la población penitenciaria está privada de su libertad pero no está privada de su salud también analicemos que el entendimiento de la dinámica de la transmisión y la patogénesis de la tuberculosis ha avanzado con el desarrollo de métodos moleculares de tipificación. El método más usado para la tipificación de M. tuberculosis es el RFLP (fragmentos de restricción de longitud polimórfica) que se basa en la variabilidad del número de copias y ubicación de la secuencia de inserción IS6110 en el genoma bacteriano ⁽²⁵⁾. Esta variabilidad permite diferenciar o establecer un patrón de similaridad entre diferentes cepas de M. tuberculosis. También permite confirmar episodios de transmisión, detectar cadenas epidemiológicas no sospechadas, vigilar la transmisión dinámica de la enfermedad y determinar los factores de riesgo de transmisión en una comunidad ⁽²⁶⁾. La determinación mediante el análisis por RFLP permitiría determinar que cepas existen dentro del Establecimiento Penitenciario Lurigancho, y en aquellas cepas con idéntico perfil genético, pero con diferente patrón de susceptibilidad antimicrobiana, podríamos concluir que la resistencia pudo ser adquirida por un mal manejo terapéutico o no.

La presencia de TBMR constituye un reto para los programas de control de TB en todo el mundo, el tratamiento inadecuado resulta en la transmisión adicional de una enferme-dad difícil de tratar, asimismo en muertes y sufrimiento adicional de los pacientes y aumento en la carga que pesa sobre los sistemas de atención de la salud.

Agradecimientos

Al Doctor José Best Romero por las facilidades brindadas para la elaboración del presente trabajo. A la señorita Milsa Guerra Ojanama por su incondicional apoyo.

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¹ Médico Asistencial del Instituto de Medicina Legal - Ministerio Público. Ex Médico Asistencial de la Clínica del Establecimiento Penitenciario Lurigancho. Instituto Nacional Penitenciario (INPE).