Pedro Albújar Baca ⁽¹⁾

La oncogénesis es un proceso que se desarrolla a través de múltiples mutaciones genéticas sucesivas e inestabilidad genómica que transforman una célula normal en maligna. En cada etapa las células transformadas adquieren nuevos atributos que permiten la progresión tumoral, similar al proceso evolucionista de Darwin en el que cada variación confiere a las especies una ventaja adaptativa.

Según Hanahan y Weinberg ⁽¹⁾ el complejo proceso de la oncogénesis con sus cambios moleculares, bioquímicos y celulares, puede sintetizarse en seis alteraciones esenciales adquiridas (llamadas “hallmarks” por los autores) aplicables a prácticamente todas las neoplasias malignas:

- Autonomía, las células tumorales se liberan de las señales que controlan el crecimiento celular sea por sobreexposición de sus propios receptores o de la matriz extracelular.

- Evitación de la apoptosis, por mutación del gen pro apoptótico p53.

- Insensibilidad a las señales que controlan el crecimiento celular como la proteína pRB.

- Capacidad replicativa ilimitada, por la persistencia de la actividad de la DNA telomerasa que mantiene la integridad del telómero de las células tumorales.

- Angiogénesis sostenida, que permite el suministro permanente de sangre al tumor por activación de los factores inductores y represión de los inhibidores de la angiogénesis.

- Invasión tisular y metástasis, por la alteración de las proteínas de adhesión celular.

- Hasta hace poco el estudio de la oncogénesis estaba focalizada en la célula neoplásica pero en los últimos 10 años los investigadores han dirigido su atención en la participación de la inflamación crónica persistente que ya había sido anticipada por Rudolf Virchow en 1863 ⁽²⁾. El estudio del microambiente inflamatorio en los tejidos neoplásicos malignos ha confirmado la hipótesis de Virchow. La inflamación crónica es considerada como el séptimo proceso fundamental de la tumorogénesis en el esquema de Hanahan y Weinberg.

Según Mantovani ⁽³⁾ el proceso de inflamación - cáncer se puede desarrollar a través de dos vías: extrínseca e intrínseca.

a) La vía extrínseca. Es promovida por ciertas condiciones inflamatorias infecciosas y no infecciosas ⁽⁴⁾. Algunos agentes infecciosos aumentan el riesgo de cáncer en localizaciones específicas, como el virus del papiloma humano en el cuello uterino, los virus de la hepatitis B y C en el hígado, el virus Epstein- Barr en los tejidos linfoides, el Helicobacter pylori en el estómago. Las inflamaciones crónicas no infecciosas asociadas a cáncer se producen por diversos mecanismos, por ejemplo, en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal, asociada al riesgo de carcinoma de colon, el mecanismo sería inmunogénico.

b) La vía intrínseca. Es activada por alteraciones genéticas capaces de causar inflamación y neoplasia (como los oncogenes). La hipótesis surgió por la observación de células y mediadores inflamatorios en el microambiente de tumores sin base epidemiológica. En la vía intrínseca las células transformadas por alteraciones genéticas (mutación, recombinación, amplificación de oncogenes o inactivación de genes supresores) estimulan la producción de mediadores inflamatorios y la formación de un microambiente inflamatorio en el tumor.

Ambas vías convergen en una vía común (Figura 1) que activa factores de transcripción en las células tumorales como el NF-kB (factor nuclear kB). STAT3 (transductor de señal y activador de transcripción 3) y HIF1alfa (factor inducible por hipoxia 1alfa). Estos factores de transcripción coordinan la producción de mediadores de linflamación, citocinas y quimiocinas, así como ciclooxigenasa 2 (COX2) que a su vez genera prostaglandinas como la PGE2, que reclutan y activan leucocitos en particular de la línea mielomonocítica, las células TAMs (macrófagos asociados a tumor) y células reguladoras. Las citocinas activan los mismos factores de transcripción en las células inflamatorias, estromales y tumorales con más mediadores inflamatorios y la formación de un microambiente inflamtorio.

Figura 1. Modificada y traducida con permiso de A. Montavani (3).

¿Pueden los eventos genéticos causantes de cáncer generar un ambiente inflamatorio? Para dar respuesta a esta interrogante los investigadores han diseñado estudios preclínicos y clínicos en los que se ha evaluado varios posibles mecanismos oncogénicos. En el carcinoma papilar de tiroides humano el oncogen RET/PTC1 activa un programa proin- flamatorio involucrado en los procesos transformadores de la oncogénesis ⁽⁵⁾. Los oncogenes dominantes RAS y MYC inducen la producción de citocinas y quimiocinas que generan un ambiente inflamatorio promotor del tumor, esto es lo que probablemente ocurre en el carcinoma de páncreas concomitante con pancreatitis y mutaciones del gen codificante K-RAS ⁽⁶⁾. Las proteínas supresoras de tumor como el factor TGF beta, que participa en la progresión del cáncer humano, regulan la producción de mediadores inflamatorios. Estos y otros oncogenes coordinan programas inflamatorios transcripcionales ligados a la angiogénesis y reclutamiento de células de origen mielomonocítico. Falta aún determinar cuáles de los componentes del proceso inflamatorio son esenciales y cuáles son redundantes en la carcinogénesis de diferentes tejidos y su relevancia los diversos tipos de cáncer humano ⁽³⁾.

¿Cuánto de los conocimientos de la relación inflamación- cáncer puede ser útil en la prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer? Una terapia combinada antitumoral y antiinflamatoria en un tumor podría ser más efectiva y permitiría lograr la inmunidad adaptativa duradera a la acción de las células transformadas. Hay evidencias experimentales y clínicas prometedoras. En modelos animales la formación o progresión de los tumores experimentales inducidos puede ser inhibida por drogas antiinflamatorias ⁽⁷⁾. Takkouchi, Regueira-Méndez y Etminan ⁽⁸⁾ estudiaron la asociación entre el uso de drogas antiinflamatorias no esteroideas y riesgo de cáncer en una población de tres millones de personas, sus resultados globales sugieren un efecto reductor del riesgo de cáncer de mama.

Conclusiones

- Los mediadores y efectores celulares de la inflamación son constituyentes importantes del microambiente tumoral.

- En algunos tipos de cáncer el proceso inflamatorio precede a los cambios malignos.

- En otros cánceres los cambios oncogénicos inducen un microambiente inflamatorio promueve el desarrollo tumoral.

- En ambas situaciones la inflamación persistente contribuye a la proliferación y supervivencia de las células malignas, promueve la angiogénesis y favorece la instalación de las metástasis.

- Las drogas antiinflamatorias pueden contribuir a la reducción del riesgo de ciertos cánceres y su tratamiento.

Referencias Bibliográficas

1. Hanahan D, Weinberg RA.The Hallmarks of Cancer. Cell 2000;100:57-70.
2. Schmidt A, Weber OF. In Memoriam of Rudolf Virchow: A Historical Retrospective Including Aspects of Inflammation. Infection and Neoplasia. Contrib Microbiol 2006;13:1-15.
3. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F.Cancer-related inflammation. Nature 2008;454:436-444.
4. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J.Chronic Inflammation: A common and Important Factor in the Pathogenesis of Neoplasia. CA Cancer J Clin 2006;56:69-83.
5. Borello MG. et al. Induction of a proinflammatory program in normal thyrocytes by the RET/PCT1 oncogene. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2005;102:14825-14830.
6. Guerra C. et al.Chronic Pancreatitis is Essential for Induction of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in Adult Mice. Cancer Cell 2007;11:291-302.
7. Shacter E, Weitzman SA. Chronic inflammation and Cancer. Oncology 2002;16(2). www.cancernetwork.com (consulta 27. Agosto 2009).
8. Takkouchi B, Regueira-Méndez, Etminan M.Breast Cancer and Use of Nonsteroideal Anti-Inflammatory Drugs: A Meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2008;100(20):1439-1447.

¹ Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina. Profesor Emérito de la Universidad Nacional de Trujillo. * Conferencia, X Congreso de la Academia Nacional de Medicina, Trujillo, Octubre 2009.