Rolando Calderón Velasco ⁽¹⁾

Introducción

La osteoporosis, junto con la hipertensión, la hiperecolesterolemia y la diabetes mellitus son las enfermedades crónicas más comunes. 50% de las mujeres blancas y 20% de los hombre blancos tendrán cuando menos una fractura como consecuencia de la osteoporosis.

La osteoporosis es un problema de Salud Pública. El costo del tratamiento de las fracturas es muy elevado y la mortalidad por esta causa es muy alta.

Con el incremento de la expectativa de vida, el problema se ha agudizado. Cada vez es mayor el número de personas que sobrepasan los 80 años, grupo etáreo en el que las fracturas son muy frecuentes. Las mujeres postmenopáusicas constituyen otro grupo de riesgo que utiliza terapia antiosteoporosis. Últimamente se ha agregado el grupo de pacientes con cáncer y metástasis óseas en los cuáles también se utilizan terapias antireabsortivas.

Definición de osteoporosis

La Organización Mundial de la Salud define la osteoporosis de acuerdo a la densidad mineral del hueso, sin tener en cuenta el factor “calidad” del hueso, es decir su fragilidad y su tendencia a romperse con un traumatismo, a veces mínimo.

Los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos la definen como un desorden del esqueleto caracterizado por el compromiso de la fortaleza del hueso que predispone a una persona a un riesgo aumentado de fracturas óseas.

No toma en cuenta la microestructura del hueso.

La osteoporosis se presenta tanto en hombres como en mujeres, aunque la frecuencia es mayor en mujeres.

Composición del hueso

El hueso está compuesto de colágeno tipo I endurecido por cristales de hidroxiapatita de calcio. El hueso humano está mineralizado en un 60%. El hueso cortical se encuentra principalmente en los huesos largos. Los huesos largos son palancas necesarias para soportar una carga y para moverse, la rigidez favorecida frente a la flexibilidad. Los huesos largos no tienen el mismo diámetro y grosor, como si fuera un tubo, pero tienen epífisis más anchas para adaptarse a la carga.

El hueso de las vértebras, que es más poroso funciona más como un resorte que una palanca. Se favorece la flexibilidad sobre la resistencia.

Los principales mecanismos para el proceso de adaptación son el modelado (construcción) y el remodelado (reconstrucción).

Hueso normal

Osteoporosis

El modelado produce cambios en el tamaño y forma del hueso cuando se deposita nuevo hueso sin resorción previa. En el remodelado la resorción por los osteoclatos precede a la formación de hueso por los osteoblastos. Los osteocitos son las células más numerosas y las que viven más en el hueso. Son osteoblastos que han sido enterrados en la matriz ósea (osteoide). Los osteocitos se conectan entre si y probablemente detectan la formación del hueso y señalan la necesidad de un remodelado del hueso.

La muerte de los osteocitos se produce en la deficiencia de estrógenos, la terapia con corticoides y la edad avanzada.

El primer paso en el remodelado no es la resorción ósea, los osteoclastos deben recibir señales, probablemente, de los osteoblastos que conducen al aumento de flujo sanguíneo, factores de crecimiento vascular, precursores de los osteoclatos, macrófagos y células T activadas.

Evaluación del paciente con sospecha de osteoporosis

El paciente con sospecha de osteoporosis debe ser sometido a una cuidadosa historia clínica, examen físico y recién entonces pedir los exámenes auxiliares. Este punto lo ampliaremos cuando abordemos el FRAX.

El examen que se solicita con más frecuencia es la desintometría ósea que mide la cantidad de masa por centímetro cuadrado utilizando la Dual energy X-ray absorption (DEXA).

Los resultados se expresan en T score que compara con sujetos de 30 años y el score T que tiene en cuenta la edad, género y raza. Lo normal en el score T es 1.0, de -1.0 a -2.5 se considera osteopenia y más de 2.5 osteoporosis.

Sin embargo no hay que poner toda la confianza en la desintometría ya que nos dice muy poco sobre las dos propiedades que determinan la fuerza del hueso: su composición material y su diseño estructural ⁽¹⁾.

Herramientas para calcular el riesgo de fracturas (FRAX) ⁽²⁾

Desarrollada por la Organización Mundial de la Salud calcula la contribución de los factores clínicos y de desintometría ósea en el riesgo de fracturas (vertebrales, cadera, antebrazo y húmero).

Los datos que considera el FRAX y que todo médico debe considerar al evaluar un paciente con sospecha de osteoporosis son:

• Edad
• Género
• Índice de Masa Corporal
• Historia de fracturas después de los 45 años
• Padre o madre con fracturas de cadera
• Fumador actual
• Ingesta de alcohol mayor de dos unidades diarias
• Uso de glucocorticoides
• Artritis reumatoidea

Otras causas de osteoporosis secundaria:

• Hipogonadismo no tratado
• Anorexia nerviosa
• Quimioterapia por cáncer de mama
• Cáncer de próstata
• Hipopituitarismo
• Enfermedad inflamatoria de los intestinos
• Inmovilización prolongada
• Enfermedad de Parkinson
• Accidente cerebrovascular
• Distrofia muscular
• Espondilitis anquilosante
• Trasplante de órganos
• Diabetes tipo I
• Hipertiroidismo
• Hipotiroidismo

No incluido: Nivel de vitamina “D”.

Actualmente se recomienda incluir los Marcadores de formación ósea (será tratado más adelante).

Marcadores del metabolismo óseo

No son recomendados para el diagnóstico de osteoporosis. Parecen ser útiles para monitorizar pacientes en tratamiento con agentes de antireabsorción.

Marcadores de formación ósea

• Fosfatasa alcalina total
• Fosfatasa alcalina específica del hueso
• Osteocalcina
• Procolágeno tipo 1 (C-terminal / N-terminal)

Marcadores de reabsorción ósea

• Hidroxiprolina en orina
• Piridinolina total en orina
• Deoxipiridinolina libre en orina
• Colágeno tipo 1 [cross links N telopeptido (NTX)]
• Colágeno urinario sérico tipo 1
[cross links N telopeptido (CTX)]
• Sialoproteina del hueso
• FosfatasA ácida resistente al tartrato

La combinación de desintometría ósea con los marcadores de formación y reabsorción permitirá tener mejor evaluación del riesgo de fractura.

Fosfatasa alcalina

Fosfatasa alcalina total y fosfatasa alcalina específica del hueso. La fosfatasa alcalina sérica se origina en varios tejidos: hígado, hueso, intestinos, bazo, riñón y la placenta. En sujetos normales 50% proviene del hígado y 50% de los huesos. Con anticuerpos monoclonales se puede medir la FA procedente del hueso. Valores normales: Total 20-140 UI / L. Específica del hueso 10-62 UI / L.

Osteocalcina sérica

Proteína pequeña (49 aminoácidos) sintetizada, por los osteoblastos maduros. Es rápidamente degradado en el suero, lo que limita su uso. Varía con el ciclo menstrual. Valores mayores en la fase luteal. Valores normales: 4.6 - 10.2 ng / ml.

Procolágeno péptidos Tipo 1 derivados de la formación de nuevo colágeno

El procolágeno tipo 1 contiene extenciones terminales N y C que son removidas durante la conversión de procolágeno a colágeno. Las extensiones son los péptidos de los terminales C y P CPNCP y PINPI parece que es el marcador más sensitivo de formación. Valores normales: Telopéptido N (orina):
Mujeres postmenopáusicas 26-124 nmol.
Premenopáusicas 17-94 Hombres 21-53
Telopéptido P (suero) 74-550 pg/ml.

Los valores normales pueden variar según el laborartorio.

Marcadores de la reabsorción ósea

Los más útiles marcadores de reabsorción son los productos derivados de la degradación del colágeno tipo 1 que representa el 90% de la proteína del hueso.

Hidroxiprolina

Es un componente del colágeno óseo. Durante la degradación del hueso pasa el suero y luego la orina. Se considera no específico porque puede proceder de otros tejidos aparte del hueso. Valores normales: Mayor de 40 en relación con creatinina de la muestra.

Determinación de “cross links”

PYD y DPD son segregados durante la maduración del colágeno. El DPD se encuentra solo en el hueso y la dentina. Hay anticuerpos específicos para péptidos que contienen “cross links” como el c-telopéptido de tipo 1 y el terminal N del colágeno tipo 1. Se miden indirectamente con los telopéptidos ya mencionados.

El diagnóstico de la osteoporosis no se basa en la evaluación de los marcadores óseos y la desintometría es el criterio extendido para la evaluación y diagnóstico.

Sin embargo, los valores medios son los más altos en los pacientes con osteoporosis.

Vitamina “D”

400 IU diariamente no es suficiente. La ingestión diaria de 800 - 1500 IU diariamente en adultos sanos incrementará el nivel en el suero a más de 75 nmol/L en la mitad de la población. Otros sugieren 1000 -1200 IU/ diario para alcanzar niveles de 80 nmol/L (32 ng / ML).

Se ha indicado 1000 - 1200 miligramos de calcio diario.

Sin embargo un estudio publicado el 2008, suplementos de 1000mg diarios en mujeres postmenopáusicas sanas, y hombres sanos con una ingesta de base de 800 mg/diario estuvieron asociados con un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluyendo infarto del miocardio.

El hipogonadismo que resulta del tratamiento del cáncer de próstata o de mama es un problema clínico emergente.

La terapia con inhibidores de la aromatasa o con la deprivación de andrógenos son factores de riesgo que pueden ser mitigados por los bifosfanatos.

Otros factores de riesgo

• Anticovulsivantes
• Hiperparatiroidismo
• Insuficiencia renal
• Gastrectomía
• Síndrome de Cushing
• Demencia
• Enfermedad hepática
• Inmovilidad prolongada
• Falta de ejercicio
• No recibir fisioterapia
• No prevenir las caídas
• No usar protectores de cadera

Avances en la farmacoterapia

Estrógenos

Tienen efecto directo sobre la masa ósea a través de receptores en los osteoclastos ⁽³⁾. La reducción de fracturas oscila entre 25% - 70%.

El estudio WHI (Women’s Health Initiative) en 16.000 mujeres postmenopáusicas confirmó una significativa reducción del riesgo en las fracturas de cadera y también en las que utilizaron estrógenos solos. El Estudio WHI incluía dos grupos, uno con estrágenos y progestágenos y otros con estrógenos solos ⁽⁴⁾.

Una serie de estudios observacionales, incluyendo el Estudio de la Salud de las Enfermeras han reportado una reducción de entre el 35% al 80% en eventos cardiovasculares. Sin embargo los resultados del WHI y otros estudios refutan esta conclusión. Además de la enfermedad crónica hay tres significativas preocupaciones con los estrógenos: el aumento en el riesgo de eventos tromboembólico, hiperplasia del endometrio y aumento en el riesgo de cáncer de mama.

La decisión de dar estrógenos debe ser individualizada y basada en una evaluación del riesgo, entre el médico y la paciente. La recomendación actual es restringir el uso de estrógenos al período perimenopáusico y no con el objetivo primario de disminuir fracturas. Hay otras alternativas.

Moduladores selectivos de los receptores
de estrógenos

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMS) son compuestos sintéticos no esteroides que tienen propiedades similares a los estrógenos en el hueso y en el sistema cardiovascular pero son antagonistas de los estrógenos en la mama y en algunos casos en el endometrio.

El primer SERM, raloxifeno tiene licencia en muchos países, para el tratamiento de la osteoporosis ⁽⁵⁾. En el estudio MORE, un estudio multicéntrico de 7,7000 mujeres postmenopáusicas con cuando menos una fractura vertebral o osteoporosis (score T -2.5 ó menor) 60mg diarios de raloxifeno redujeron las fracturas vertebrales en 30% ⁽⁶⁾. El riesgo de cáncer de mama invasivo disminuyó 72%. Hay aumento en el edema de miembros inferiores y también de trombosis venosa profunda.

Hay otros SERMS en estudio bazedoxifeno y lasofoxifeno.

Calcitonina

Ensayos randomizados de la forma inyectable e intrasenal en la osteoporosis postmenopáusica han demostrado estabilización de la BMD (bone mass densitometry) en las vertebras. No se han reportado efectos sobre la BMD en la cadera ⁽⁷⁾. Hay disminución en las medidas bioquímicas de reabsorción ósea. Los pacientes presentan a veces rinitis, cefalea, bochornos, náusea y diarrea. Actualmente su uso ha disminuido.

Bifosfonatos

Son potentes inhibidores de la reabsorción ósea y por lo tanto, disminuyen el número de fracturas. Se unen fuertemente a los cristales de hidroxiapatita del hueso. Tienen una larga retención en el esqueleto. Los biofosfonatos que contiene hidrógeno (alendronato, risedronato y zolendronato) funcionan como agentes antireabsortivos impidiendo el metabolismo del colesterol en el osteoclasto y favoreciendo la muerte prematura de los osteoclastos por la vía de la apoptosis. Pueden dar lugar a la intolerancia gastrointestinal (gastritis, esofagitis) ⁽⁸⁾.

En las mujeres postmenopáusicas que recibieron 10mg diarios de alendronato mostraron aumento en 7-9% en la desintometría lumbar. Menores cifras en el cuello femoral y en trocanter.

Este hallazgo es importante de destacar. No todos los segmentos óseos responden en igual forma a los bifosfonatos. Por lo que hay que observar la respuesta en la zona que nos interesa prevenir la fractura, por ejemplo, el cuello femoral en los ancianos.

En el estudio FIT (Fracture Intervention Trial) en 2,027 mujeres ancianas con una fractura vertebral previa, BMD baja en el cuello femoral, hubo una reducción del 47% y del 51% en las fracturas de vértebras y de cadera. Los estudios de evaluación, se hacen generalmente, a los 5 y 10 años.

La decisión de cuando interrumpir la terapia depende de la evolución de cada caso.

Los resultados con risedronato son similares ⁽⁹⁾.

Hay la posibilidad de combinar alendronato o risendronato con estrógenos o SERMS y los resultados mejoran ligeramente, por lo que no han tenido mayor aceptación.

El ibandronato oral (diario o mensual) o intravenoso, también reduce los marcadores del metabolimo óseo y tiene reducción de fracturas en porcentajes similares. En vértebras por ejemplo, 52%.

El ácido zolendrónico (zolendronato) se administra en infusión endovenosa, una vez al año, reduce las fracturas vertebrales en un 70% y las de la cadera en 41%. Algunos pacientes, en las primeras dosis, pueden presentar mialgias y síntomas de resfrío. Los pacientes que reciben ácido zolendró-nico endevenoso deben tener una función renal adecuada (depuración de creatinina mayor de 30ml / minuto) ⁽¹⁰⁾.

Se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula y en algunos casos fracturas femorales atípicas en pacientes tratados largo tiempo con bifosfonatos o en pacientes de cáncer en que se usan bifosfonatos para mejorar la aparición o los síntomas de las matástasis. Esto ha llevado a pensar si no sería necesario introducir períodos de descanso en la terapia con bifosfonatos.

Hormona paratiroidea

Cuando el hueso es expuesto a niveles elevados de hormona paratiroidea (HPT) en forma contínua, por ejemplo, en el hiperparatiroidismo, se produce al inicio osteoporosis, y si la enfermedad no es tratada aparece la osteitis fibroquística. Sin embargo la dosis pequeña estimula el remodelamiento esquelético y aumenta la BMD ⁽¹¹⁾. Los residuos 1-34 de la hormona, obtenidos sintéticamente disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales hasta en un 65%. Aumenta la BMD en la columna dorsal en hombres hasta en un 6%. La dosis usual son 20 microgramos diarios. Es un medicamento que hay que usar con cuidado.

En experimentos en ratas se presentaron osteosarco-mas. Puede producir hipercalcemia, náuseas, mareos y cefalea. Se recomienda usarlo solo por 24 meses.

Ranelato de estroncio

Esta sal de estroncio activa el receptor de calcio, suprime la paratohormona. Estimula la formación y reduce la absorción del hueso teniendo un número atómico mayor que el del calcio, aumenta la densidad por lo que hay que observar con cuidado las radiografías y la densitometría. Puede provocar defectos de mineralización (12). A la dosis de 2 gr. diarios, a los tres años, la BMD aumenta en 6.8% y hay una reducción de fracturas de 40-50%. En mujeres mayores de 74 años con baja de BMD en el cuello femoral reduce el riesgo de fracturas de cadera.

Nuevos tratamientos

Denosumab

Para entender el mecanismo de esta nueva droga (un anticuerpo monoclonal) hay que recordar lo que es el sistema RANK (Receptor activactor of the nuclear factor. Kappa beta) y RANK-L (que es su ligando).

La osteoprotegerina es un “falso” ligando que impide la acción del RANK-L.

Los tres son miembros de la super familia del “tumor necrosis factor“ (TNF). El RANK está en la superficie de los osteoclastos.

El RANK-L es esencial para la formación y activación de los osteoclastos. Es producido por los por los osteoblastos. El denosumab que se liga al RANK-L impide la reabsorción ósea y aumenta la BMD en mujeres postmenopáusicas ⁽¹³⁾. Se ha reportado reducción de fracturas vertebrales en un 68%, fracturas de caderas de 40% y de fracturas no vertebrales del 20%.

Desde que el sistema RANK-RANK-L y osteoprotegerina actúan sobre el sistema inmunológico y sobre la calcificación arterial habrá que observar con cuidado estos parámetros.

Inhibidores de la Catepsina-KE

Es un sistema proteasa expresada en los osteoclastos y es necesaria para la degradación de la matriz ósea, lo que es importante para la reabsorción del hueso. Se han desarrollado inhibidores que representan una nueva clase de tratamientos para la osteoporosis y las enfermedades con reabsorción ósea aumentada.

Anticuerpos contra la esclerostina

Estudios pre-clínicos han demostrado que la esclerostina, tiene un rol importante con un regulador negativo de la formación de hueso. Su bloqueo podría ser un tratamiento para la osteoporosis.

Investigaciones recientes

La importancia del tejido adiposo en modelar el intercambio óseo. La leptina, producida en el tejido adiposo, actuaría en el cerebro activando el sistema simpático. Hay fuerte evidencia que existen receptores beta adrenérgicos en los osteoblastos y que los aumentos en la actividad simpática activan estos receptores y suprimen la formación del hueso. Además se ha demostrado la presencia de neurotransmisores en los osteoblastos (canabinoides, neuropéptido Y). Hay una célula madre (stem cell) que puede diferenciarse en adipocitos u osteoblastos. La osteoporosis e produciría cuando predominan los adipocitos ⁽¹⁴⁾.

¿Podría tener la masa de grasa efectos benéficos sobre el hueso?

Algunos estudios lo confirman, otros lo niegan ⁽¹⁵⁾.

Otro aspecto interesante de la investigación lo constituye el efecto de las thiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona) que se usan para tratar la diabetes y que producen osteoporosis y por ende aumento en el número de fracturas ^(16,17).

El efecto, como lo ha señalado Mabilleau ⁽¹⁸⁾ sería a través de la inducción de la apoptosis de los osteocitos, y por un aumento en la expresión de la esclerostina, producida por el gen SOST en los osteocitos, que es un antagonista de la formación del hueso.

Finalmente mencionaremos el interés que ha creado el reporte que la serotonina, producida en el intestino, cuando está elevada, como es el caso de los pacientes que toman antidepresivos que inhiben la captación de serotonina y por lo tanto aumentan su nivel en sangre, aumenta la pérdida ósea. Se ha encontrado receptores para la serotonina en el cerebro y en el hueso tanto en osteoblastos como en osteoclastos ⁽¹⁹⁾.

Por supuesto ya están desarrollando drogas para romper esta cadena y tratar así la osteoporosis.

Conclusión

Conforme aumenta el promedio de vida, la osteoporosis irá aumentando y será un grave problema de salud pública.

Por eso, cualquier esfuerzo que se haga para disminuir su incidencia es bienvenido.

Referencias Bibliográficas

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¹ Profesor Emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH). Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina.