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| Desórdenes del metabolismo óseo - mineral asociados con enfermedad renal crónica Victor Vladimiro Rozas Olivera (1) La enfermedad renal crónica está frecuentemente asociada con anormalidades del metabolismo óseo-mineral, conformando un espectro de anormalidades clínicas. La enfermedad renal crónica desde estadios muy tempranos está asociada con alteraciones en los mecanismos de control de calcio, fósforo y de la vitamina D, estas alteraciones se agravan con el deterioro progresivo de la función renal, y al no ser adecuadamente tratadas se manifiestan en alteraciones clínicas de gravedad. Los pacientes con enfermedad renal crónica con anormalidades en el calcio, fósforo y la vitamina D, típicamente desarrollan un hiperparatoidismo secundario, lo que condujo a denominar a la condición clínica asociada como “osteodistrofia renal”. En la actualidad se conoce que el hiperparatoidismo secundario y la osteodistrofia asociada constituyen componentes de un síndrome clínico más extenso, con complicaciones sistémicas que impactan en la morbilidad y mortalidad, por lo tanto el término de Enfermedad Renal Crónica - Desórdenes Óseo Mineral (ERC-DOM) ha sido preferido y adoptado por un comité de expertos representativos de la nefrología a nivel mundial y agrupados en la organización KDIGO (“Kidney Disease Improving Global Outcomes”) (1) (Figura 1).
Los componentes del síndrome de ERC-DOM son los siguientes:
La conexión a la vitamina D La vitamina D es ingerida a través de la dieta o sintetizada en la piel, luego es transportada al hígado donde se hidroxila en la posición del carbono 25, produciendo 25-hidroxivitamina D, la forma en que se deposita la vitamina D, 25-hidroxivitamina D es el metabolito que se dosa para evaluar el estado nutricional de la vitamina D. La 25-hidroxivitamina D, es subsecuentemente hidroxilada en el riñón en la posición del carbono 1, por la enzima 1-a- hidroxilasa, para formar 1,25-dihidroxivitamina D (calcitrol), metabolito que representa la forma activa de la vitamina D, responsable de los efectos de la vitamina D sobre el metabolismo del calcio, fósforo, de regulación de la hormona paratiroidea y de la homeostasis ósea, por lo tanto la forma endócrina y hormonal de la vitamina D (Figura 2).
El desarrollo de hiperparatoidismo secundario empieza en los estadios más tempranos de la enfermedad renal crónica y empeora consistentemente con el deterioro progresivo de la función renal. Los principales factores patogenéticos contribuyentes al desarrollo y mantenimiento del hiperparatoroidismo secundario están dados por la retención de fósforo y por anormalidades en el metabolismo de la vitamina D. El desarrollo de la enfermedad renal crónica progresiva está asociado con la disminución progresiva de los niveles de 1-25- dihidroxivitamina D (calcitrol). Está demostrado que con niveles decrecientes de 1-25-dihidroxivitamina D, se observa el fenómeno de transcripción genética en las células principales de las glándulas paratiroideas donde se incrementa la síntesis de hormona paratiroidea. Por otro lado la síntesis incrementada de hormona paratiroidea puede ser suprimida con la administración de calcitrol. Deficiencia de la vitamina D en la enfermedad renal crónica Los mecanismos más importantes para la disminución gradual de los niveles de 1,25-dihidroxitavitamina D (calcitrol) en la enfermedad renal crónica, están dados por la disminución gradual de la tasa de filtración glomerular la cual limita la disponibilidad de 25-hidroxivitamina D a la 1-a-hidroxilasa del túbulo renal para generar 1,25-hidroxivitamina D. Normalmente la 25-hidroxivitamina D es ligada a una proteína en la circulación, este complejo es filtrado a nivel glomerular, para luego ser captado por el receptor megalin a nivel del túbulo proximal, una disminución de la filtración glomerular representa el factor limitante a la disponibilidad de 25-hidroxivitamina D a la enzima 1-a-hidroxilasa. Este proceso puede ser empeorado por una deficiencia de los niveles de 25-hidoxivitamina D (hipovitaminosis D). Recientemente se ha demostrado que el factor fibroblástico de crecimiento - 23 (FGF-23) se encuentra elevado en la enfermedad renal crónica, y que sus niveles se incrementan paralelamente a la disminución progresiva de la función renal. El FGF-23 puede suprimir directamente los niveles de la enzima 1- a- hidorxilasa a nivel tubular, por lo tanto convirtiéndose en un factor adicional para la disminución gradual de 1.25-dihidroxivitamina D. Igualmente la retención de fósforo y de fragmentos de hormona paratiroidea son factores adicionales para la supresión de la enzima 1- a - hidro-xilasa. Estudios recientes han demostrado que la gran mayoría de pacientes con enfermedad renal crónica adolecen de hipovitaminosis D, con niveles de 25-hidroxivitamina D por debajo de 30ng/ml, niveles considerados límite de lo normal, estos niveles bajos de 25-hidroxivitamina D, además de poder agravar la deficiencia de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitrol), pueden comprometer la función de otros órganos y sistemas. La 1,25 dihidroxivitamina D, actúa de manera endócrina (hormonal), para regular el metabolismo del calcio, favoreciendo la absorción intestinal de calcio y su movilización del esqueleto. En las últimas décadas se ha hecho evidente que muchos tejidos no renales son capaces de expresar receptores de la vitamina D y la enzima 1-a-hidroxilasa, por lo tanto son tejidos capaces de sintetizar calcitrol de manera local, ejerciendo un efecto autócrino (local). Entre estos tejidos se encuentran la próstata, el colon, las mamas, macrófagos y células de los vasos sanguíneos, páncreas y otros tejidos. Entre los efectos autócrinos del calcitrol están los efectos anti proliferativvos y de pro diferenciación celular, de regulación de la función inmunológica y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, efectos antiinflamatorios y neuromusculares. Recientemente se han descubierto receptores de vitamina D en macrófagos, estos receptores permiten la inducción genética de la síntesis de catelicidina, un microbicida importante en la eliminación del bacilo de la tuberculosis (2). Este hecho explica los efectos beneficiosos de la exposición al sol de los pacientes con tuberculosis previamente confinados en sanatorios y sugiere la importancia de mantener niveles adecuados de vitamina D en pacientes afligidos con esta condición. Existe biológica consiste en interactuar con un receptor en presencia de un co-factor llamado Klotho Su acción principal es la de inducir fosfaturia y de suprimir la síntesis renal de 1-25 dihidroxivitamina D, modulando de manera indirecta la secreción de PTH. Estudios recientes demuestran que el FGF-23 también actúa sobre las glándulas paratiroides, disminuyendo la síntesis y secreción de PTH. En el desarrollo de la insuficiencia renal crónica, los niveles de FGF-23 se incrementan de manera progresiva, para poder compensar por la retención de fósforo y así promover la excreción de fósforo en circunstancias de una disminución de la masa renal. En estadios avanzados de insuficiencia renal el FGF-23 pierde la capacidad de compensar por la retención de fósforo y se observa el desarrollo de hiperfosfatemia, la cual conjuntamente con la deficiencia de 1-25 dihidroxivitamina D sirve de mayor estímulo para la síntesis y secreción de PTH, y el desarrollo de hiperplasia paratiroidea. Además la función inhibitoria del FGF-23, en glándulas hipertróficas se encuentra con una resistencia a su acción aparentemente debido a una disminución en la expresión del co-factor de Klotho (7). Rol del calcitriol Los niveles del calcitriol sérico disminuyen en forma gradual y progresiva a través del desarrollo de enfermedad renal crónica, este hecho no es sorprendente desde que el riñón es la fuente más importante de la síntesis del calcitriol sérico, y conforme a la masa renal funcional disminuye, la síntesis del calcitriol queda comprometida, otro factor importante es la disminución de calcitriol relacionado a la inhibición de la enzima 1-a- hidroxilasa por el factor fibroblástico de crecimiento -23 (FGF-23) por lo tanto comprometiendo aún más la síntesis de calcitriol, en paralelo a la elevación gradual y progresiva del FGF-23. La disminución en los niveles séricos de calcitriol, disminuye la activación del receptor de la vitamina D, incrementando la síntesis y secreción de hormona paratiroidea (5,6) (Figura 4).
El calcio y el receptor-sensor de calcio La disminución de los niveles de calcitriol sérico comprometen la absorción y movilización de calcio y que conjuntamente con la retención de fósforo inducen niveles subclínicos de hipocalcemia. Los niveles de calcio sérico son monitorizados continuamente por un receptor-sensor de calcio localizado a través de la membrana celular de las células principales de las glándulas paratiroideas. Una vez que los niveles de calcio sérico disminuyen, el receptor-sensor de calcio se desactiva y permite la secreción de PTH citoplasmática, dirigido a la restauración de los niveles de calcio a través de sus acciones en el tejido óseo y renal e indirectamente en el intestino. Así de esta manera se mantiene la homeostasis del calcio sérico a expensas de un nivel elevado de hormona paratiroidea (Figura 5).
La síntesis y secreción de hormona paratiroidea (PTH) es regulada por el receptor de la vitamina D y por el receptor-sensor del calcio. La función de ambos receptores es modificado por las alteraciones en la homeostasis del calcio y fósforo descritas y resultan en una estimulación de la síntesis y secreción de PTH y en el desarrollo de hipertrofia y proliferación celular. Al desarrollarse hiperplasia glandular y glándulas, mono y multinodulares, disminuye la expresión de los receptores de la vitamina D y del sensor-receptor del calcio, por lo tanto el efecto terapéutico del calcitriol, los análogos de la vitamina D y de los calcimimeticos se ve disminuido. Espectro clínico de la osteodistrofia renal El espectro clínico involucra a desórdenes que pueden ser clasificados en base a tres parámetros histo-morfométricos óseos: remodelación ósea, mineralización y volumen. El espectro clínico empieza con el hueso adinámico caracterizado con niveles de PTH bajos, con remodelación ósea,evidencia epidemiológica sobre la relación entre hipovitamino- sis D y el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer, por ejemplo hay evidencias de que la ingesta de 1000 unidades de vitamina D para alcanzar más de 30ng/ml de nivel sérico está asociado con una reducción del 30% de riesgo para desarrollar cánceres de colon-recto, próstata y mamas. En contraste mujeres con niveles deficientes de vitamina D tienen un incremento de riesgo del 253% para desarrollar cáncer de colon-recto. Igualmente hay evidencia de que la vitamina D es cardio protectora y que disminuye el riesgo de desarrollar hipertensión arterial y diabetes mellitus así como de mejorar el balance y la resistencia muscular (3,4). Patogénesis del hiperparatoidismo secundario El hiperparatoidismo secundario en la enfermedad renal crónica está asociado con alteraciones óseas caracterizadas por el incremento de la remodelación ósea. Los factores más importantes que la conducen a la sobreactividad de las glándulas paratiroides son la retención de fósforo, la disminución de los niveles de calcitrol y la hipocalcemia, las glándulas paratiroides además de incrementar la secreción de hormona paratiroidea (PTH), incrementan su crecimiento. A estas anormalidades se asocia un estado de resistencia del esqueleto a las acciones de la PTH. Es importante remarcar que cada una de éstas anormalidades están estrechamente interrelacionadas y cada uno de o más de estos factores pueden ser predominantes en distintos períodos a través del desarrollo de la enfermedad renal y que pueden variar de acuerdo al tipo de enfermedad y de acuerdo a la rapidez del deterioro de la función renal (5,6) (Figuras 3 y 4).
La retención del fósforo Neal Bricker avanzó la hipótesis del “trade off” (a cambio de) para explicar la relación entre el fósforo y la PTH en circunstancias de insuficiencia renal. Con la disminución de la tasa de filtración glomerular se produce una retención de fósforo sérico, el cual se complica con la disminución en el calcio sérico y por lo tanto se estimula un incremento de la síntesis y secreción de PTH, la cual a su vez debido a su efecto fosfatúrico retorna los niveles de fósforo sérico a sus valores normales. A cambio de (“trade off”) un incremento de PTH. Está demostrado que una dieta hiperfosfatémica está asociada con hiperplasia glandular paratiroidea, por otro lado una reducción de fósforo en la dieta en proporción a la reducción de la tasa de filtración glomerular previene el incremento de la PTH. La hipótesis del “trade off” sin embargo no explica el hecho que en muchos pacientes no se observa hipocalcemia ni hiperfosfatemia, incluso en pacientes con PTH elevada. Trabajos experimentales en los cuales el calcio sérico es mantenido a niveles normales no previene el hiperparatiroidismo secundario, lo cual indica que la hipocalcemia no es un factor esencial para el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario. Otro factor importante es el efecto de la retención de fósforo sobre la síntesis de calcitriol, disminuyendo su síntesis, y por lo tanto contribuye a un incrcmento de la secreción de PTH. Al restaurarse los niveles de calcitriol, se reduce el grado de hiperparatiroidismo. Finalmente el fósforo sérico tiene un efecto independiente sobre la glándula paratiroidea, estimulando secreción de PTH y estimulando el crecimiento de la glándula. El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) Uno de los recientes avances en el entendimiento de los mecanismos de homeostasis mineral ha sido el descubrimiento de una nueva hormona: el factor fibroblástico de crecimiento - 23 (FGF-23), el cual tiene un rol clave en la regulación del fósforo y el metabolismo de la 1-25 dihidroxivitamina D. El FGF-23 es sintetizado en osteocitos y osteoblastos, su función mineralización y volumen disminuidos. La remodelación ósea normal muestra mineralización y volumen adecuados y en general correlaciocionado con niveles de PTH entre 2 a 4 veces los valores normales. La osteítis fibrosa se caracteriza por niveles de PTH elevados, con remodelación ósea elevada, volumen preservado y su mineralización disminuida. Existe también la llamada osteodistrofia mixta, que demuestra manifestaciones de remodelación ósea disminuida y elevada. Finalmente la osteomalacia asociada a deficiencias severas de vitamina D y toxicidad de aluminio. Esta última causa fue previamente relacionada al uso de quelantes de fósforo basados en hidróxido de aluminio. En el caso de osteítis fibrosa, los niveles elevados de PTH activan la remodelación ósea lo que conduce a un incremento de la liberación del calcio y fósforo al líquido extracelular. Niveles de PTH que se mantienen elevados de manera sostenida incrementan la resorción del hueso, dificultan su mineralización y conduce en general a una pérdida de masa ósea. La PTH estimula tanto la actividad osteoclástica como osteoblástica, el número y la actividad de los osteoblastos está incrementado, formando un hueso de tipo embriónico (osteoide) con fibrillas de colágeno arregladas de manera irregular y con poca mineralización en contraste al hueso de tipo lamelar, por lo tanto bajo estas circunstancias la resistencia e integridad estructural ósea están comprometidas (Figura 6).
Las glándulas paratiroides en un estadio inicial responden al metabolismo mineral alterado con un incremento en la secreción y síntesis de la PTH. Conforme las anormalidades en el calcio, fósforo y la vitamina D, persisten, las glándulas paratiroides para poder satisfacer la demanda adicional empiezan un proceso de incremento en la proliferación celular y de agrandamiento del tamaño de las glándulas (hiperplasia/hipertrofia), traduciéndose en una mayor capacidad de síntesis y secreción de PTH. El proceso de hiperplasia difusa puede ser seguido por un proceso de hiperplasia nodular, las glándulas pueden llegar a tener un peso combinado por encima de los 5000mg (peso normal combinado es de 120 a 140mg). Las glándulas con hiperplasia nodular típicamente muestran una reducción en los receptores de la vitamina D y de los receptores-sensores de calcio, explicando una resistencia al tratamiento (Figura 7).
Calcificación vascular La calcificación vascular es una complicación común en pacientes con enfermedad renal crónica, su presencia y el grado de severidad son factores predecibles de mortalidad. Existen dos tipos de calcificación vascular: el primero localizado en la íntima y está asociada a la aterosclerosis, el segundo tipo denominado esclerosis de Monckeberg involucra la lámina elástica, con depósitos circunferenciales de calcio en la capa media. En circunstancias de calcificación vascular media, las células vasculares del músculo liso sufren una transformación fenotípica convirtiéndose en células similares a osteoblastos y por lo tanto capaces de un proceso de mineralización. El proceso de calcificación vascular involucra a factores de transcripción, proteínas promotoras de calcificación, deficiencia de inhibidores de calcificación y un metabolismo mineral anormal, factores comúnmente presentes en la enfermedad renal crónica (8). Los pacientes con calcifica-ción arterial media, desarrollan una rigidez arterial, la cual aumenta la velocidad del pulso, causa una sobrecarga del ventrículo izquierdo y consecuentemente asociada con hipertrofia ventriular izquierda (Figuras 8 y 9).
Tratamientos de la osteodistrofia renal Considerando que existen múltiples factores en la génesis del hiperparatoidismo secundario, su tratamiento requiere un manejo a diversos niveles, no solo para controlar la PTH si no también las anormalidades en el calcio, fósforo y la vitamina D. Dieta baja en fósforo. La retención de fósforo aparece en los estadios tempranos de la insuficiencia renal, de tal manera que hace sentido comenzar con una restricción en el fósforo dietético apenas se detecten niveles elevados de la PTH o si se desarrolla hiperfosfatemia. Sin embargo considerando que la ingesta de fósforo está íntimamente ligado a la ingesta de proteína, es importante asegurar que la ingesta proteica sea adecuada. En particular es importante que los pacientes eviten alimentos que contienen cantidades excesivas de fósforo, como es el caso de ciertas bebidas carbonatadas (colas), alimentos procesados, quesos y otros. En general se requiere la asistencia de una dietista, tratando de limitar la cantidad de ingesta diaria de fósforo a 1000mg, tarea que casi es imposible en individuos que pesan más de 80kg, si es que uno desea mantener la ingesta adecuada de proteínas (9). Quelantes de fósforo. El uso de quelantes de fósforo se hace imprescindible particularmente en estadios avanzados de insuficiencia renal y en pacientes en diálisis. Los quelantes de fósforo están diseñados para poder disminuir la absorción de fósforo intestinal. El tipo de quelante de fósforo recomendado dependerá de los niveles de calcio sérico, factores económicos y de tolerancia. La tabla comparava muestra a los quelantes actualmente disponibles (9) (Figura 10).
Vitamina D, calcitriol y análogos de la vitamina D. La mayoría de pacientes con insuficiencia renal crónica demuestran una deficiencia de vitamina D (25 hidroxivitamina D), recomendándose la administración de ergocalciferol para poder mantener los niveles séricos de 25 hidroxivitamina D a ≥ de 30ng/ml. Se espera que cada 100 UI de vitamina D administrada por vía oral diariamente, elevará los niveles séricos de 25 hidroxivitamina D por 1 ng/ml. Mantener niveles normales de la 25 hidroxivitamina D, asegura la cantidad suficiente de sustrato para la eventual síntesis de calcitriol, así como para sus acciones fisiológicas en tejidos extra renales. La forma activa de la vitamina D: calcitriol se une a receptores en las glándulas paratiroides, intestinos, riñón y hueso, inhibe la síntesis y secreción de PTH, incrementa la absorción intestinal de calcio y fósforo, estimula la reabsorción tubular renal de calcio, manteniendo homeostasis mineral. El calcitriol ha demostrado su eficacia en suprimir la síntesis de PTH, pero al mismo tiempo incrementa la absorción intestinal de calcio y fósforo particularmente en dosis altas. Los análogos de calcitriol: paracalcitol y doxercalciferon, mantienen una eficacia aunque con un menor grado de absorción intestinal de calcio y fósforo. Tratamiento agresivo con calcitriol o sus análogos puede complicarse con hipercalcemia, que a su vez favorece la calcificación vascular y de tejidos blandos, una supresión excesiva de la PTH puede complicarse con enfermedad adinámica ósea (11,12). Calcimiméticos. Los calcimiméticos son una nueva clase de agentes farmacológicos que actúan sobre el receptor-sensor del calcio en las células paratiroides, incrementando su sensibilidad al calcio extracelular y en consecuencia disminuyen la secreción de PTH. A diferencia del calcitriol y sus análogos no tiene efecto sobre la absorción intestinal de calcio y fósforo, siendo el único agente que disminuye los niveles de PTH, calcio y fósforo. Cinalcalcet es el único calcimimético comercialmente disponible, en ensayos clínicos fue demostrado que el cinacalcet es capaz de disminuir los niveles de PTH en un promedio de 43%. En estudios comparativos entre regímenes basados en esteroles de la vitamina D más quelantes de fósforo y cinacalcet, los porcentajes de pacientes que alcanzaron los niveles de calcio, fósforo y PTH de acuerdo a las guías clínicas recomendados por KDOQI (13), en el grupo de cinacalet fueron de 76%, 63% y 71% en contraste con el grupo en esteroles de la vitamina D (análogos) en el cual los porcentajes fueron de 33%, 50% y 22% respectivamente. También ha sido demostrado que el cinacalcet puede mantener sus efectos beneficiosos en los niveles de calcio, fósforo y PTH a largo plazo (14,15,16). Paratiroidectomía. La paratiroidectomía se hace necesario en los casos de hiperparatoidismo severo (IPTH ≥ 800ng/ml), complicado con hipercalcemia y/o hyperfosfatemia, lo cual preclude el uso de calcitriol o sus anólogos. Sin embargo desde que los calcimimeticos son capaces de reducir la PTH, el calcio y el fósforo, la paratiroidectomía se reserva para los casos en que los medios farmacológicos no pueden controlar el hiperparatiroidismo. Típicamente la paratiroidectomía implica una resección parcial de las glándulas (3/4) o una paratiroidectomía total con autotrasplante de tejido paratiroideo en el antebrazo. La paratiroidectomía además de implicar riesgos operatorias crea un riesgo de inducir enfermedad ósea adinámica y por lo tanto una de las recomendaciones previas a la paratiroidectomía es la de hacer una biopsia de hueso para poder tener una caracterización exacta de las alteraciones histomorfométricas y el tipo y grado de severidad de la osteodistrofia (17). Terapias combinadas. Actualmente existe una corriente que favorece el uso de calcitriol o sus análogos en dosis bajas en combinación con cinacalcet, tomando ventaja de la forma de acción única de cada uno de estos agentes y minimizando los riesgos de hipercalcemia e hiperfosfatemia. Los ensayos clínicos en los cuáles los regímenes basados en dosis bajas de análogos de la vitamina D (paracalcitol 2mcg) más dosis variables de cinacalcet alcanzan el mejor porcentaje de control en pacientes con hiperparatiroidismo. El hecho de tener disponibles quelantes de fósforo basados o no en calcio, permite un mejor ajuste de la terapia antifosfatemica de acuerdo a los niveles de calcio sérico (18,19,20). Referencias Bibliográficas
1 Profesor de Medicina Clínica, Michigan State University, College of Human Medicine. Director Médico, Great Lakes Renal Network, Michigan, USA. |
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