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ANTITROMBÓTICOS: Antiplaquetarios y Anticoagulantes Introducción y Homenaje a la Aspirina Miguel Sánchez Palacios Paiva (1) En los últimos años, se ha hecho evidente la alta incidencia de procesos trombóticos y tromboembólicos que afectan a los seres humanos. El aumento de la población de mayor edad ha traído consigo un vertiginoso aumento de ellos. Este número de la revista “DIAGNÓSTICO” nos trae una revisión de este tema. Se ha desarrollado primero las bases de la trombosis normal, distinguiendo entre arterial y venosa, para seguir con una relación de los productos antiguos y nuevos que son parte del armamentario antitrombótico médico. Luego se revisa temas específicos: las trombosis venosas, el embolismo pulmonar, la fibrilación auricular y finalmente los procesos coronarios. Todo a cargo de prestigiados expertos. Sin embargo, no podemos olvidar al medicamento que de un simple analgésico antitérmico se convirtió en la base del tratamiento de muchos procesos trombóticos: el Ácido Acetil Salicílico. A algo más de 180 años del hallazgo del compuesto Salicilina en la corteza del sauce blanco (salíx alba), y poco más de 110 años del desarrollo de la Aspirina, es necesario que hagamos un recuerdo de la historia de este producto que como pocos, y por mucho tiempo, ha revolucionado el tratamiento de muchos procesos y enfermedades que afectan a la humanidad. En su nacimiento y desarrollo inicial participaron diferentes investigadores de diferentes países. Por siglos era conocida la capacidad analgésica de un brebaje hecho con la corteza del sauce blanco. Hipócrates en el siglo V AC lo utilizaba para el alivio de las fiebres y el dolor, y su uso está descrito en la antigua China en el tratamiento de pacientes reumáticos (1). Durante la Edad Media se utilizó como febrífugo en la medicina popular en forma de infusión.
En el año 1763, el médico y sacerdote inglés Edward Stone realizó un ensayo clínico con 50 feligreses enfermos de fiebres reumáticas a los que administró una infusión de polvo seco de la corteza del sauce. Los resultados fueron presentados en una convención en Londres. El argumento principal de su beneficio era que tenía el mismo sabor amargo de la quina traída del Perú, y que igualmente bajaba la fiebre (2). No fue hasta 1826 que los italianos Brugnatelli y Fontana aislaron la sustancia del sauce responsable de la analgesia, pero en forma muy impura. En 1828 Johann Buchner, en la Universidad de Munich la aisló en forma más pura, y le puso el nombre Salicilina. En 1829 Henri Leroux la logró aislar en cantidades importantes (3). En 1838 el italiano Raffaele Piria, en La Sorbona, y separadamente el francés A.T. Cahours, oxidaron químicamente la salicilina a ácido salicílico y lo produjeron en estado puro. La difusión de esta substancia fue muy rápida, y pronto se hicieron notorios los problemas de irritación gástrica que producía al utilizarse entre otras razones en dosis no bien establecidas.
En 1853 Frederick Gerhardt, para evitar el daño gástrico preparó la sal salicilato de sodio y lo hizo reaccionar con cloruro acetilado (acetyl chloride) creando el ácido acetil salicílico (AAS). A pesar de este avance, el nuevo producto quedó abandonado, ya que Gerhardt no tuvo interés en su comercialización. Al poco tiempo K. Kraut logró mejorar el procedimiento para su síntesis, y en 1859 fue H. Kolbe quien logró un método de síntesis que lo hizo económicamente más accesible (4).
En 1897 el investigador Arthur Eichengrun de la casa Bayer, trabajando en el laboratorio y con el apoyo de Felix Hoffmann redescubrió y sintetizó el ácido acetil salicílico con gran pureza. Es de interés recordar que al ser presentado el AAS a H. Dreser el Jefe de Farmacología, este lo rechazó alegando que era cardiotóxico. Disgustado, Eichengrun lo probó en si mismo y demostró que no lo era. Al poco tiempo Dreser publicó los estudios como si el fuera el investigador único creando la sensación de que él era el descubridor del AAS (5). Posteriormente la casa Bayer decidió lanzarlo al mercado. Inicialmente se vendió en polvo con el nombre ASPIRIN (A: acetyl chloride; SPIR: spiraea ulmaria, la planta de donde se aisló; IN: terminación común de medicamentos de la época). Posteriormente en 1915 se hicieron las primeras tabletas. En 1919 al perder Alemania la Primera Guerra Mundial, la casa Bayer tuvo que entregar la patente de ASPIRINA, al igual que la patente de la diacetil morfina (Heroína), que también habían desarrollado.
En 1934 la Casa Bayer pone en la patente americana de la Aspirina como único inventor a Félix Hoffman, ya que Eichengrun era judío, y ya Alemania vivía el antisemitismo nazi (6). Eichengrun fue recluido en el campo de concentración de Theresienstadt, siendo liberado a los catorce meses por las tropas rusas. En 1949, Eichengrun publicó en la revista Pharmazie un artículo donde describe la verdadera historia del fármaco y refirió que Hoffman fue su ayudante y sólo se limitó a seguir sus instrucciones, sin incluso saber el objetivo del trabajo, y que desde luego el medicamento no hubiera salido al mercado, si él no hubiera promovido su investigación (7) . Desde entonces la Aspirina ha sido el medicamento analgésico y antipirético más utilizado en todo el mundo. Como salicilato acetilado, inicialmente se pensó que era una prodroga ó precursor del ácido salicílico (5) . En un descubrimiento extraordinario que cambiaría en el tiempo el efecto terapéutico de muchos procesos cardiovasculares, investigadores en los años cuarenta del siglo pasado, reportaron que Aspirina era un antihemostático más poderoso que el ácido salicílico (8). Una década más tarde Craven, un médico general de los Estados Unidos, describió el potencial antiplaquetario de la Aspirina, y sugirió que podía ser útil como agente antitrombótico (9). Se abrían las puertas a una nueva medicina. El primer estudio prospectivo randomizado del uso del AAS en la prevención del reinfarto publicado en 1974, fue hecho en 1,239 hombres que habían tenido recientemente un Infarto del Miocardio (IMA). Aunque no fue concluyente estadísticamente, se encontró una disminución de la mortalidad total de 12% a los 6 meses, y 25% a los 12 meses (10). En 1985 la Food and Drug Administration de los Estados Unidos aprobó el uso del AAS post IMA y al año siguiente permitió su uso para “sospecha de Infarto del Miocardio”. Un metaanálisis realizado el 2002 concluyó que en una población en alto riesgo de eventos vasculares oclusivos, la terapia antiplaquetaria reduce el riesgo combinado de eventos vasculares serios en un cuarto, IMA no fatal en un tercio, stroke no fatal en un cuarto y mortalidad vascular en un sexto (11) . Desde ese entonces tanto las Guías de tratamiento de los Estados Unidos como de Europa recomiendan terapia anti- plaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria establecida (12,13). No está dentro del ámbito de esta nota el describir su mecanismo de acción y resultados en la disminución de eventos cardiovasculares trombóticos, pues los diferentes autores que participan en esta edición de “DIAGNÓSTICO” los describen con gran exactitud; pero es necesario resaltar la importancia de la pequeña dosis a administrarse para obtener el efecto antipla- quetario, inhibiendo la producción de Tromboxano sin afectar la de Prostaciclina. Sin embargo, la investigación del ácido acetil salicilico no se detiene. Existen innumerables estudios evaluando diversas y nuevas indicaciones para el uso de AAS: en la prevención del cáncer de colon (14), en la prevención de la preclampsia (15) y de la hipertensión inducida por el embarazo (16), en la regresión de la poliposis adenomatosa familiar (17), en la reducción del riesgo de desarrollar cáncer de mama (18), la relación inversa de aspirina y cáncer de pulmón en mujeres (19), la posibilidad de protección contra Alzheimer (20) y demencia (21), prevención de trombosis venosa en pacientes en tratamiento de mieloma múltiple (22) y prevención de las complicaciones trombóticas de la trombocitemia esencial (23) y de la trombofilia (24), entre otros. Las investigaciones con Aspirina en diferentes indicaciones continúan y este viejo medicamento no cesa de asombrarnos. Referencias Bibliográficas
1Médico Cardiólogo de la Clínica Ricardo Palma. Profesor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH). Past Presidente de la Sociedad Peruana de Cardiología. Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina |
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