José Caravedo Baigorria ⁽¹⁾

En la última década la incidencia de fenómenos tromboembólicos (Enfermedad Tromboembólica) a nivel mundial ha ido en aumento exponencial, llegando a causar una alta incidencia de Morbi-mortalidad en la práctica diaria (17 millones de personas a nivel mundial fallecen por eventos cardiovasculares anualmente). Debido a esta situación gran parte de las investigaciones está dirigida a definir los factores predisponentes (prevención primaria) y encontrar las herramientas terapéuticas (prevención secundaria) destinadas a lograr la mayor efectividad contra dichos fenómenos y con la mayor seguridad (menores efectos colaterales) para los pacientes ^{(1, 2)}.

Las drogas destinadas a prevenir y tratar la enfermedad tromboembólica (ETE) se denominan agentes antitrombóticos; estos antirombóticos de acuerdo a su mecanismo de acción se clasifican en :

1. Los que actúan a nivel de la fase primaria de la coagulación, dependiente de plaquetas.

2. Los que actúan a nivel de la fase secundaria de la coagulación; mediante la inhibición-inactivación de los factores de coagulación involucrados en ella.

Los primeros reciben el nombre de anti-agregantes plaquetarios, ya que su función la realizan fundamentalmente inhibiendo una de las funciones de las plaquetas (agregación); y los segundos se denominan anticoagulantes propiamente dichos.

Tanto los antiagregantes como los anticoagulantes pueden ser administrados por vía oral, Sub-cutánea
(fundamentalmente los antiocoagulantes) y por vía endovenosa; en esta revisión nos ocuparemos sólo de los antirombóticos administrados por vía oral.

1. Antiagregantes Plaquetarios (Figura 1)

Las plaquetas realizan su función mediante una serie de mecanismos metabólicos en los cuales se encuentran involucrados un gran cantidad de enzimas como:

1. Fosfolipasa C.
2. Fosfolipasa A.
3. Ciclo-oxigenasa ( COX-1 ).
4. Tromboxano sintetasa.
5. Adenilciclasa.
6. Fosfodiesterasa.
7. Cinasas.

Por lo tanto, los antiagregantes plaquetarios ejercen su función antitrombótica mediante la inactivación-inhibición de estas enzimas y se clasifican de acuerdo a la enzima sobre la cual actúan.

1.1 Inhibidores de la ciclo-oxigenasa

1.1.1 Aspirina

El ácido acetil salicílico o Aspirina (ASA) es el más antiguo y más usado de los antiagregantes plaquetarios. Es recién desde 1940 que se conocen sus efectos hemorrágicos, desde 1960 que dichos efectos eran causados por su influencia sobre la función plaquetaria, desde 1970 que estos eran a través de la vía del ácido araquidónico, y desde 1978 que su efecto era sobre la ciclooxigenasa (COX-1), por lo que su uso se generaliza a nivel mundial; según estadísticas norteamericanas 1 de cada 5 ciudadanos en los Estados Unidos toma ASA 1 tab por día como medida preventiva de eventos cardiovasculares.

Figura 1. Receptores plaquetarios y sus agentes inhibitorios.

Se considera como una excelente droga con la cual se obtienen muchos beneficios a bajo costo. Existen tabletas desde 50 hasta más 300mgr, sin embargo, está demostrado que una dosis mayor de 300mgr no es mejor que una de 100mgr y ocasiona menos eventos hemorrágicos. Es de absorción por vía oral muy rápida alcanzando un pico de acción a las dos horas y su acción antiplaquetaria comienza 30 minutos después de su administración. Los efectos colaterales más importantes son intolerancia gástrica con o sin presencia de úlcera gastro-intestinal y eventos hemorrágicos, cuya incidencia reportada es de 2 casos por 1000 por año ^{(1, 2)}.

Pese a las bondades de ASA, el inicio lento de acción, la inhibición incompleta de la función plaquetaria y el alto índice de efectos colaterales (sobre todo molestias gastro-intestinales) hacen que sea necesario utilizar o asociar otro antiagregante, con diferente mecanismo de acción para optimizar el efecto clínico deseado ⁽³⁾.

1.1.2 Trifusal

Posee similar estructura que ASA pero no es derivado de el. Bloquea COX 1 de manera irreversible y también de COX 2 pero muy discretamente. Inhibe también la degradación de AMPc plaquetario y endotelial y. por lo tanto, disminuye la activación plaquetaria y su interacción con las células endoteliales.

Tiene las mismas indicaciones de ASA pero su uso no está muy difundido.

1.2 Inhibidores de fosfodiesterasa (ADP)

Las tienopiridinas son un grupo de antiagregantes que inhiben selectivamente la fosfodiesterasa (ADP) que induce la agregación plaquetaria. Existen dos grupos de drogas: las que actúan sobre ADP propiamente dicho y los que actúan sobre los receptores de membrana (P2Y1 y P2Y12).

En la década de los ochenta la Ticlopidina surgió como uno de los principales exponentes de este grupo de antiagregantes, pero su uso de descontinuo debido a los efectos colaterales serios que presentaba, como neutropenia y púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).

Aparece luego el Clopidogrel una droga que es metabolizada en el hígado a través del citocromo P450. Su efecto lo realiza antagonizando irreversiblemente el receptor P2Y12 que a su vez requiere ser activado para iniciar la agregación plaquetaria.

El Clopidogrel se administra por vía oral en una dosis diaria; se acostumbra dar una dosis de carga entre 300 y 600mgr y luego una dosis de mantenimiento de 75mgr por día ⁽⁴⁾.

Basados en estudios a gran escala (CURE, PCI-CURE, CREDO, COMMIT, CLARITY-TIMI) se puede afirmar que la asociación de Clopidogel con ASA produce claros beneficios clínicos sobre todo en pacientes con anginas inestables y síndrome coronario agudo; sin embargo otro estudio (CHARISMA) no mostró tales beneficios de esta asociación sobre los que recibieron ASA sólo y se incrementaron sus manifestaciones hemorrágicas ^(3,5).

Existen variación de respuesta entre cada paciente (resistencia) que al parecer tendría relación con polimorfismos genéticos que involucran al citocromo P450.

Otra Tienopiridina es el Prasugrel, una droga administrada por vía oral, metabolizada a su forma activa por el citocromo P 450 y que ejerce su función a través de la inhibición reversible del receptor plaquetario P2Y12 ⁽⁶⁾.

El metabolito activo de Prasugrel es más potente que el Clopidogel por lo tanto requiere menores dosis, siendo la con-vencional de carga de 60mgr y de mantenimiento 10mgr por día; en el estudio TRITON-TIMI se demostró que dichas dosis de Prasugrel en comparación con 300mg y 75 mg respectivamente de Clopidogrel, reduce significativamente los eventos isquémicos pero incrementa los hemorrágicos (2.4 vs 1.85%); sin embargo en pacientes diabéticos los eventos isquémicos sí se reducen sin incrementarse la incidencia de hemorragias ⁽⁷⁾.

Una tercera droga es el Ticagrelor, un antagonista directo y reversible del receptor P2Y12; se administra dos veces por día por vía oral siendo su acción más potente que Clopidogrel ⁽⁸⁾.

En el estudio PLATO, se compara Ticagrelor a dosis de 180m de carga y 90mgr dos veces por día con Clopidogrel 300mgr y 75 respectivamente en pacientes con síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST, siendo menores en el grupo que recibió Ticagrelor, las muertes por eventos vaculares, re-infartos o stroke. Los eventos hemorrágicos tuvieron incidencia similar en ambos grupos. La FDA aún no aprueba su uso clínico ⁽⁸⁾.

Existen dos drogas aún en investigación:

1. Cangrelor, un antagonista reversible del receptor P2Y 12 que se administra sólo por vía EV y parece ser más potente que Clopidogrel, sin incrementar los eventos hemorrágicos ⁽⁹⁾.

2. Elinogrel, otro antagonista reversible del receptor P2Y12, que se administra, tanto por vía oral como endovenosa; se encuentra en estudios de fase 3.

Dentro de los antiagregantes que actúan directamente sobre la fosfosdiesteresa tenemos al Dipiridamol, que es un derivado pirimidopirimidina con acción antiplaquetaria y vasodilatadora; actúa incrementando la relación AMP cíclico / GMP cíclico, inhibiendo el transportador de adenosina y de fosfosdiesterasa y estimulando de esta manera la producción de prostaciclina; está aprobada para la prevención de stroke pero su acción es menos eficiente que Clopidogrel, por lo que ahora su uso ha ido disminuyendo progresivamente en los últimos años.

También se encuentra en este grupo el Cilostasol el cual es un selectivo inhibidor del receptor PDE3 con efectos antiplaquetario y vasodilatador. Está aprobado por FDA para enfermedad arterial (claudicación intermitente) a dosis de 100mgr dos veces por día. Parece ser efectivo también en prevención de re-estenosis en caso de by pass arterial o colocación de stents. Su uso no esta muy difundido ya que un 15% de pacientes presentan cefaleas, trastornos gastro-intestinales y rash cutáneo que obligan a descontinuarlo ⁽¹⁰⁾.

1.3 Antagonistas de receptores de trombina

La trombina es un potente activador de plaquetas vía los receptores de membrana PAR1 y PAR4. Dos son las drogas de este grupo ^(11,12):

El Vorapaxar es una fenilopiridina sintética, que se administra por via oral y es rápidamente absorbido. Es un antagonista reversible del PAR1.

Actualmente se encuentra en estudio en fase 3 (TRA-CER Y TRA2P-TIMI50) y parece ser hasta la fecha que incrementa las hemorragias intracerebrales en pacientes con historia de stroke isquémico.

El Atopaxar es otro antagonista de PAR1; estudios en fase 2 han mostrado buena respuesta antiplaquetaria, sin embargo se han encontrado complicaciones hemorrágicas, disfunción hepática y prolongación de QT que hacen necesario nuevos estudios en fase 3 para definir su recomendación.

2. Anticoagulantes orales

2.1 Warfarina

Es el anticoagulante por vía oral por excelencia desde hace casi de 70 años; es el más usado y con bajo costo.

Su acción la realiza mediante la inactivación de los factores de coagulación dependientes de la Vitamina K ( II, VII, IX y X ). Los antagonistas de la Vitamina K son: derivados de 4 hidroxicumarina y los derivados de fenidiona. Debido a que estos últimos presentan muchas manifestaciones hemorrágicas, se usan sólo los derivados de 4 hidroxicumarina.

El inicio de su efecto anticoagulante es lento, 72 y a veces 96 horas posteriores a su ingesta; las dosis son muy variables de paciente a paciente y debido a que su metabolismo es mediado por el sistema enzimático P450 presenta una gran cantidad de interacciones medicamentosas y con alimentos.

La anticoagulación con Warfarina requiere un control estricto de laboratorio, mediante el Tiempo de Protrombina corregido para el ISI (Interantional Standarized index) y luego expresado como INR (International Normalized Ratio) según la formula :

El valor ideal de INR es entre 2.5 y 3 (Valores límites 2 a 4), es decir que los pacientes con INR menores a dos no están bien anti coagulados y los que tienen más de cuatro, están muy anticoagulados y requieren aumentar y disminuir la dosis de warfarina respectivamente.

La warfarina está indicada en situaciones de riesgo para enfermedad embólica como:

1. Riesgo alto

• Fibrilación auricular
• Estenosis mitral
• Prótesis valvulares mecánicas
• Infartos recientes
• Trombo de ventrículo izquierdo
• Mixoma auricular
• Endocarditis infecciosa
• Cardiomiopatia dilatada

2. Riesgo bajo

• Prolapso de válvula mitral
• Calcificación anular mitral
• Aneurisma septal auricular
• Estenosis aórtica calcificada
• Desgarro de válvula mitral

El uso de warfarina está contraindicado durante la gestación, ya que atraviesa la barrera placentaria y produce malformaciones congénitas serias en el feto.

Debido a desventajas como: frecuentes eventos hemorrágicos, necesidad de controles de laboratorio frecuentes e interacciones medicamentosa y alimentarias, existen en la actualidad otras opciones de anticoagulación oral que actúan a niveles diferentes produciendo menores eventos hemorrágicos y nulas interacciones con medicamentos y alimentos.

2.2 Inhbidores directos de factor Xa (figura 2)

2.2.1 Rivaroxaban ^(12,13)

Es una droga que actúa directamente sobre el factor X inhibiéndolo de manera selectiva y al hacerlo regula la producción de Trombina sin ejercer ningún efecto directo sobre ella.

Es el primer inhibidor del factor Xa por vía oral; se absorbe rápidamente, alcanzando su concentración máxima en 2 a 4 horas. Su eliminación es tanto por vía hepática, fecal y renal.

No altera las pruebas de laboratorio y por lo tanto no requiere control del mismo durante el proceso de anticoagulación. La dosis usual es de 10mgr por día.

Las indicaciones aprobadas son:

• Profilaxis en cirugía ortopédica (cadera y rodilla)
• Fibrilación auricular

2.3 Inhibidores de trombina (Figura 2)

2.3.1 Ximelagatran

Es una prodroga de Melagatran, pero su uso se ha descontinuado debido a su alta hepatotoxicidad.

2.3.2 Dabigatran ^{(12, 13)}

Ejerce su efecto antitrombótico mediante una prodroga llamada el Etexilato de Dabigatrán, el cual es un inhibidor directo de trombina, en forma directa y reversible.

Su eliminación es por vía renal y para su metabolismo no es necesario el sistema CYP450 por lo que tiene una baja interacción con alimentos y medicamentos.

Son indicaciones de su uso:

1. Profilaxis antitrombótica de cirugía ortopédica de cadera y rodilla
2. Fibrilación auricular

En caso de profilaxis se recoz/mienda una dosis de 110 mgr 1 a 4 horas post cirugía y luego una dosis de mantenimiento de 110mgr dos veces por día por 28-35 días en cirugía de cadera y 10 días en cirugía de rodilla.

En caso de fibrilación auricular la dosis es de 110 mg dos veces por día en forma indefinida.

Hay estudios hechos en pacientes con Trombosis venosa profunda (TVP) con y sin embolia Pulmonar (TEP) con buenos resultados (RE-COVER, REMEDY, RESONATE), pero la indicación para estas entidades no ha recibido aún la aprobación de la FDA.

No requiere control del laboratorio, pero tiene como objeciones a su uso.

1. Dosis para obesos.
2. Dosis no puede ser igual para todos siempre.
3. No hay manera de revertir el sangrado en caso de producirse.

Debe usarse con mucho cuidado en pacientes con insuficiencia hepática y renal debiendo reducirse la dosis.

Figura 2. Mecanismos de acción de nuevos antitrombóticos.

Referencias Bibliográficas

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¹ Hematólogo de la Clínica Ricardo Palma. Miembro de la Sociedad Peruana de Hematología. Miembro de la Sociedad Americana de Hematología (ASH). Miembro del Comité de Antintrombóticos de Grupo Cooperativo Lationamericano de Hemostasia y Trombosis (CLATH).