José Drago Silva ⁽¹⁾

La Fibrilación Auricular (FA) es la arritmia crónica más frecuente en la práctica clínica. Afecta al 5% de la población adulta y su incidencia aumenta con la edad, pudiendo duplicarse en mayores de 60 años ⁽¹⁾. Su importancia radica en que constituye un factor de riesgo de mortalidad, hospitalizaciones por causa cardiaca, afectando la calidad de vida y, especialmente, ser una causa frecuente de embolismo sistémico ⁽²⁾. Sobre este último aspecto versará la presente revisión.La Fibrilación Auricular (FA) es la arritmia crónica más frecuente en la práctica clínica. Afecta al 5% de la población adulta y su incidencia aumenta con la edad, pudiendo duplicarse en mayores de 60 años ⁽¹⁾. Su importancia radica en que constituye un factor de riesgo de mortalidad, hospitalizaciones por causa cardiaca, afectando la calidad de vida y, especialmente, ser una causa frecuente de embolismo sistémico ⁽²⁾. Sobre este último aspecto versará la presente revisión.

Todas las formas de presentación de la FA crónica (paroxística, persistente o permanente) están asociadas a embolismo, el cual compromete con mayor frecuencia el sistema nervioso central (SNC), probablemente por la disposición anatómica de las arterias que emergen del cayado aórtico. Se asume que la estasis sanguínea que se produce en las aurículas durante la FA favorece la formación de coágulos sanguíneos que se generan más frecuentemente en la orejuela de la aurícula izquierda (AI), para luego desprenderse, pasar al ventrículo izquierdo y ser enviados así a la circulación general ⁽³⁾. El accidente cerebrovascular (ACV) embólico suele ser más devastador por la probabilidad de enviar un gran coágulo que al ocluir una arteria cerebral importante ⁽⁴⁾, provoque un amplio compromiso del SNC. Por ello la adecuada prevención es fundamental, evitando así una complicación seria que causaría muerte o invalidez.

Existen una serie de situaciones clínicas que aumentan el riesgo de embolismo en pacientes con FA crónica: los que presentan valvulopatía mitral, prótesis valvulares y aquellos con historia previa de episodios embólicos son considerados de alto riesgo. La edad avanzada, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DBM) e insuficiencia cardiaca (ICC) también incrementan el riesgo de embolia ⁽⁵⁾. En base a estos y otros factores se han elaborado unas tablas de categorización para establecer el grado de riesgo, de modo que se indique las medidas profilácticas más adecuadas. Los más conocidos son los índices CHADS2 y el CHA2DS2VASc, que se detallan en las tablas 1 y 2, respectivamente ^(6,7).

La prevención de formación de coágulos en la AI es la medida profiláctica de elección y la intensidad de ésta depende del riesgo de embolismo: cuanto mayor sea el riesgo mayor será la intensidad de la intervención, ya que se tendría un riesgo adicional de sangrado que siempre acompaña a estas medidas ⁽⁸⁾. Se han descrito índices de riesgo de sangrado como el Score HasBled (Tabla 3) en los que se observa superposición con los factores de riesgo de embolia, por lo cual es muy importante estratificar al paciente antes de iniciar la profilaxis ⁽⁹⁾. En la tabla 4 se detalla la estratificación sugerida para indicar agentes antitrombóticos y/o anticoagulantes orales (ACO) para la prevención de embolismo. El riesgo embólico debe superar lo suficiente al de sangrado para justificar el uso de ACO, para maximizar la prevención y minimizar el riesgo hemorrágico. Los índices proveen de información necesaria para la estratificación (Tabla 5)⁽⁶⁾.

La aspirina está indicada en casos de riesgo bajo o moderado de embolia. Puede ser sustituido por el clopidogrel que ha demostrado similar eficacia para la profilaxis de embolismo. Incluso la asociación de ambos mejora la eficacia preventiva, sin llegar en ningún caso a ser mejor que la ACO; esta asociación se indica cuando hay riesgo moderado o alto de embolia y en ausencia de riesgo alto de sangrado o contraindicaciones formales para su uso ^(10-12). El mayor problema que enfrenta la ACO es que la warfarina, droga más usada en esta indicación, es de muy difícil manejo por la gran variabilidad de respuesta farmacológica, haciendo indispensable el control frecuente de los rangos de anticoagulación y así proveer de una adecuada prevención con el menor riesgo de hemorragia ⁽¹³⁾. La figura 1 grafíca el rango de INR de 2-3 como el idóneo para alcanzar la adecuada profilaxis, pues consigue un beneficio clínico neto gracias a un definido balance entre anticoagulación y mínimo riesgo hemorrágico.

Figura 1. Rango terapéutico para warfarina. Valores del INR en ACV o ICH

Ciertamente la complicación hemorrágica más temida es la hemorragia intracraneal: el 10% de ellas ocurre durante la terapia antitrombótica; la aspirina aumenta el riesgo en 40% y la ACO duplica el riesgo, siendo en estos últimos casos un evento catastrófico ⁽⁹⁾. El riesgo hemorrágico de la asociación aspirina clopidogrel es equivalente al de la ACO ⁽¹⁰⁾. Mantener el INR en 2.5 (rango 2 -3) permite minimizar ambos riesgos de ACV embólico y hemorrágico, así como otros eventos embólicos y de sangrado a otros niveles (por ejemplo gastrointestinal).

En vista que la población general actualmente alcanza mayores edades, se encontrarán con mayor frecuencia pacientes portadores de FA crónica, quienes además portarán otras comorbilidades, como HTA, DBM o ICC, por lo que la indicación de profilaxis de embolismo (especialmente ACV embólico) se tornará cada vez más frecuente. Recientemente se han desarrollado nuevos ACO ⁽¹⁴⁾ que proveen anticoagulación más precisa, con mejor predictibilidad de respuesta y claramente relacionada a la dosis y con mayor seguridad para disminuir el riesgo hemorrágico. A continuación describiremos brevemente lo desarrollado sobre estos nuevos fármacos, específicamente en el área de FA no valvular y embolismo sistémico. Todo lo desarrollado en otras áreas, como la profilaxis o el tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV) o los síndromes coronarios agudos (SICA) están más allá de la presente revisión. Cabe destacar que en pacientes con FA y valvulopatía solamente está indicado ACO con warfarina, ya que no existen estudios con los nuevos ACO en este escenario.

Una descripción detallada de los aspectos farmacológicos de los nuevos ACO fue presentada en un artículo previo de esta sección, por lo que sólo se revisarán los estudios concernientes a la FA no valvular. Estos estudios han sido realizados con dabigatran, rivaroxaban y apixaban.

El ensayo PETRO (Prevention of Embolic and Thrombotic events) fue el primer estudio con dabigatran en pacientes con FA no valvular ⁽¹⁵⁾, el cual sugirió una reducción de eventos tromboembólicos con dosis de 150 a 300 mg dos veces al día frente a aspirina. Posteriormente se desarrolló el estudio RE-LY (Randomized Evaluation of Long - Term anticoagulation therapy), en cerca de 18 mil pacientes con FA, que fueron asignados a recibir aleatoriamente warfarina a dosis ajustadas para mantener un INR de 2 a 3 (abierto) versus dabigatran en dosis de 110 o 150 mg BID (doble ciego). El grupo asignado a la mayor dosis de dabigatran presentó menor embolismo al SNC o sistémico, mientras que la dosis menor fue equivalente a la administración de warfarina. El ACV hemorrágico fue menor en ambos grupos asignados a dabigatran comparados con warfarina y se observó una discreta mayor tasa de sangrado mayor en los pacientes asignados a la dosis más alta de dabigatran comparado con los dos grupos (Figuras 2 y 3) ⁽¹⁶⁾.

Figura 2. ACV o Embolismo Sistémico.

Figura 3. Hemorragia intracraneal.

El ensayo ROCKET AF (Rivaroxaban once dailiy Oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) fue un estudio randomizado, doble ciego, de doble simulación, en aproximadamente 14 mil pacientes con FA no valvular con riesgo alto de embolismo, para comparar a warfarina a dosis ajustadas para mantener un INR de 2 a 3 con rivaroxaban 20 mg/día (15 mg/día en pacientes con depuración de creatinina entre 30 - 49 ml por minuto). En el análisis por intención de tratamiento (estén o no recibiendo medicación del estudio) rivaroxaban demostró no inferioridad respecto a warfarina en el objetivo primario de embolismo al SNC o sistémico; en el análisis por protocolo (considerando solamente pacientes en tratamiento) se demostró eficacia superior para prevenir los eventos embólicos. Se produjeron similar número de hemorragias relevantes o no clínicamente en ambos grupos, observándose menos casos de hemorragias intracraneal y serias en el grupo asignado a recibir rivaroxaban (Figura 4,Tabla 6) ⁽¹⁷⁾.

Figura 4. Resultado primario de eficacia. ACV y embolismo no SNC.

El estudio AVERROES (Apixaban Versus acetylsalicic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients) ⁽¹⁸⁾ comparó el efecto de apixaban versus aspirina en el embolismo al SNC o sistémico, en pacientes con FA no aptos para recibir warfarina. Este ensayo fue detenido prematuramente por una eficacia superior de apixaban en la reducción de eventos tromboembólicos (Tabla 7). El estudio ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In Stroke and other ThrmboemboLic Events) asignó aleatoriamente y en doble ciego y doble simulación a cerca de 18 mil pacientes con FA no valvular a recibir apixaban 5 mg BID o warfarina a dosis ajustadas para mantener un INR de 2 a 3 ⁽¹⁹⁾. El objetivo primario compuesto de ACV isquémico o hemorrágico o embolismo sistémico fue significativamente menor en el grupo asignado a apixaban. Al desdoblar este objetivo primario en sus componentes se observó superioridad significativa en el ACV hemorrágico y no inferioridad en los ACV isquémicos o de origen incierto (Tabla 8).

En la tabla 9 se presenta la comparación de los resultados de los estudios realizados con los nuevos anticoagulantes en pacientes con FA no valvular. Se observa que los nuevos agentes, comparados con warfarina, coinciden en lograr equivalencia en la prevención de los eventos embólicos y reducen el riesgo de hemorragias mayores; sólo dabigatran en dosis altas disminuye el riesgo de embolismo comparado con warfarina, pero aumenta el riesgo de hemorragias mayores no intracraneales. De hecho, todos los nuevos ACO estudiados presentan menor riesgo de hemorragia intracraneal. Se puede concluir que estos nuevos agentes logran un efecto anticoagulante más predecible, relacionado con la dosis empleada, de mayor seguridad.

Definiciones: ITT: Intention treat analysis incluye todos los pacientes que se sometieron al azar y continuaron con distintos eventos durante el tratamiento o después de la interrupción prematura (es decir, desde la aleatorización hasta el final de la prueba, más allá de si permaneció en el estudio del medicamento). OT: treatment analysis (también conocido como análisis por protocolo) incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la droga en estudio, y continuaron con eventos sólo mientras recibieron la droga en estudio (hasta dos días después de la última dosis suministrada).

Al momento de la presente revisión se encuentra en curso el estudio ENGAGE AF con Edoxaban. Es un ensayo randomizado doble ciego de dos dosis del nuevo ACO en comparación con warfarina en cerca de 20 mil pacientes con FA no valvular de alto riesgo de embolia, para demostrar no inferioridad en la prevención de eventos embólicos ⁽¹⁴⁾.

La FA es la arritmia cardiaca crónica más frecuente y que conlleva un elevado riesgo de embolismo; el tratamiento profiláctico con antitrombóticos o ACO está indicado según la estratificación del riesgo embólico. Ante las dificultades en el manejo de warfarina han surgido nuevos ACO que se han evaluado en estudios clínicos, demostrando eficacia comparable con warfarina y mejor seguridad, disminuyendo el riesgo de hemorragias serias.

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¹Cardiólogo Asociado de la Clínica Ricardo Palma. Miembro Titular de la Sociedad Peruana de Cardiología. Miembro de la Sociedad Peruana de Hipertensión Arterial. Miembro del Colegio Americano de Cardiología.