Félix Medina Palomino ⁽¹⁾

La aterosclerosis, principal causa de cardiopatía isquémica coronaria isquémica y de enfermedad cerebrovascular, es un desorden inflamatorio crónico en los que mecanismos inmunes interactúan con los factores de riesgo para iniciar, propagar y activar las lesiones vasculares ⁽¹⁾. La trombosis arterial, complicación aguda que se desarrolla en la superficie de una placa ateromatosa rota o como consecuencias de erosión endotelial ⁽¹⁾, puede causar un infarto de miocardio o un stroke isquémico.

Las plaquetas son componentes celulares claves del trombo oclusivo arterial y pueden participar en el desarrollo y progresión de las placas ateromatosas ⁽²⁾. Las plaquetas también son componentes vitales de la homeostasis, proceso fisiológico que detiene la hemorragia después de un trauma e injuria vascular. A pesar de que la adhesión y activación plaquetaria pueden ser vistas como respuestas orientadas a reparar la fisura súbita o ruptura de una placa ateromatosa, la progresión descontrolada de tal proceso a través de series de vías autoamplificadoras pueden desencadenar trombosis intraluminal, oclusión vascular, e isquemia transitoria o infarto. La habilidad de las plaquetas para participar en ambos -homeostasis normal y aterotrombosis- depende de las propiedades adhesivas y de la capacidad para activarse muy rápidamente en respuesta a varios estímulos ⁽²⁾ (Figura 1 A-D).

Figura 1A. Fisiología plaquetaria. Las plaquetas fluyen en el torrente sanguíneo como discos lisos; hasta que son activadas y modifican su conformación en esferas espinosas. El endotelio sano secreta óxido nítrico (ON) y prostaciclina (PGI2); agentes que también se encargan de mantenerlas inactivas. Cd39 - en la superficie endotelial - convierte difosfato de adenosina (ADP) (potente activador de las plaquetas) en adenosina monofosfato (AMP). CD73 convierte AMP en adenosina, que últimadamente previene la activación de las plaquetas.

Figura 1B, C y D. Activación plaquetaria. La injuria endotelial expone numerosos ligandos como factor von Willebrand y colágeno que pueden enlazar plaquetas, a través de receptores respectivos como glicoproteína Ib/IX/V y glicoproteína VI (B). Las plaquetas activadas luego liberan numerosos factores protrombóticos, tales como tromboxano A2 (TXA2) y ADP, que a su vez las activan aún más y amplifican el proceso protrombótico (C). Finalmente, a través de enlace cruzado mediado por fibrinógeno y el receptor glicoprotepina IIb/IIIa, se precipita la agregación plaquetaria (D).

Los agentes antiplaquetarios corrientemente disponibles interfieren con ciertos pasos del proceso de activación, bloqueando selectivamente las enzimas plaquetarias claves o los receptores, reduciendo el riesgo de trombosis arterial; aunque estos mecanismos no pueden ser disociados del riesgo incrementado de complicaciones hemorrágicas ⁽³⁾.

La terapia antiplaquetaria es ampliamente empleada para la prevención secundaria de eventos isquémicos asociados con la enfermedad coronaria aterosclerótica establecida (ECA) ⁽⁴⁾.

El meta-análisis del “Antithrombotic Trialists Collaboration Group” (ATCG), que incluyó 287 estudios (135,000 pacientes) y comparó la terapia antiplaquetaria versus control en individuos de alto riesgo ⁽⁵⁾; demostró que la terapia antiplaquetaria reduce la ocurrencia de infarto de miocardio (IM) no fatal, stroke no fatal o muerte vascular. En pacientes con IM agudo, la administración inmediata de aspirina (AAS) ha mostrado desde 1980s reducir la tasa de IM periprocedimiento y subsecuentemente se ha convertido en una estrategia de indicación Clase I en las guías prácticas internacionales (American College of Cardiology / American Heart Association / Society for Cardiac Angiography and Intervention y European Society of Cardiology).

La dosis óptima de AAS para la terapia aguda y de largo plazo no está claramente establecida. El régimen de dosificación de Aspirina tiene implicancias importantes por el tema del sangrado, particularmente en los pacientes que reciben “terapia triple” (2 agentes antiplaquetarios más warfarina).

Un amplio rango de dosis ha sido evaluado, desde 75 mg/día a 1,500 mg/día ^(4,5). Se ha sugerido que la dosis de 75 a 162 mg/día puede ser más efectiva que las dosis altas, en base a los potenciales efectos adversos de estas últimas en la producción de prostaciclina vasodilatadora (PGI2). En el citado meta-análisis (ATCG), no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en los eventos clínicos entre los ensayos que compararon dosis de AAS < 75 mg/día versus >= 75 mg/día.

En relación al impacto en la mortalidad a 30 días, el odds ratio (OR) para la población total fue 0.82 (intervalo de confianza –IC- al 95% de 0.71 a 0.96). En los pacientes post infartados, el OR fue 0.86 (IC 95%, 0.73-1.00); mientras que en aquellos con angina inestable el OR fue 0.61 (IC 95%, 0.40-0.94).

Sin embargo, como mencionan los autores, las dosis < 75 mg diarios ha sido ampliamente menos estudiada que la dosis de 75 a 150 mg .

En general, mayores dosis de AAS están asociadas con sangrado incrementado.

Los regímenes de dosis óptima de AAS requeridos para prevención primaria versus secundaria o para síndromes coronarios estables versus inestables, aún permanecen controversiales.

Kong et al ⁽⁶⁾, evaluó la dosis óptima en el escenario de un síndrome coronario agudo (SCA), en un meta-análisis de ensayos que emplearon dosis de AAS que oscilaron entre 300 mg a 1.5 gms/día. Encontró que cada duplicación de la dosis de AAS correlacionó con OR de 1.14 veces de muerte o IM; sugiriéndose que “altas” dosis de AAS produce menos beneficio después de los reajustes poblacionales pertinentes ⁽⁶⁾.

El mayor riesgo con AAS es el sangrado ^(4-6,7-9). ATCG ⁽⁵⁾ identificó un riesgo incrementado proporcional de sangrado extracraneal mayor con la terapia antiplaquetaria (OR: 1.6, IC 95%: 1.4 a 1.8), pero sólo el exceso de sangrado no fatal fue significativo. Otros estudios han demostrado que dosis >= 325 mg/día están asociadas a > 2 veces más riesgo de eventos hemorrágicos gastrointestinales, comparado con dosis < 325 mg/día ⁽⁸⁾.

En una análisis de 55 estudios controlados randomizados ⁽⁹⁾, 75,005 pacientes fueron tratados con baja dosis de AAS versus placebo. En los pacientes que recibieron placebo la incidencia de cualquier sangrado mayor fue 0.18% / año, y la tasa absoluta de incremento de AAS sobre placebo fue 0.13% / año.

La incidencia de sangrado mayor gastrointestinal fue 0.12% / año, y el incremento absoluto fue 0.12% / año, Finalmente, los pacientes tratados con placebo mostraron una incidencia de cualquier sangrado intracraneal de 0.05% / año, y un incremento absoluto del orden de 0.03% (Tabla 1).

Existen algunas diferencias en ciertos grupos poblacionales, especialmente los adultos mayores; sin embargo, en los pacientes en alto riesgo para eventos isquémicos cardiovasculares , el beneficio relativo de AAS supera al riesgo de sangrado, particularmente cuando se prescriben dosis bajas.

A diferencia del beneficio por los efectos anti- isquémicos, el riesgo de sangrado asociado a AAS, especialmente en el tracto gastrointestinal, parece ser dosis-dependiente.

Los inhibidores endovenosos de la glicoproteína IIb/IIIa (agentes que inhiben la agregación plaquetaria, bloqueando el receptor de la glicoproteína plaquetaria IIb/IIIa) fueron validados como un adicional útil a la AAS, particularmente en los pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a intervencionismo coronario percutáneo (IPC); especialmente el beneficio es objetivable en pacientes con diabetes, en quienes se conoce que existe una incrementada reactividad plaquetaria ⁽¹⁰⁾.

La adición de los inhibidores endovenosos de la glicoprotepina IIb/IIIa estuvo asociada con una reducción en la incidencia de eventos periprocedimientos, a pesar de sangrado excesivo persistente. El éxito de estos agentes apresuró la evaluación de los compuestos orales bajo el mismo mecanismo pero ello causó incrementos marcados en el riesgo de sangrado. Sorprendentemente, estos fármacos orales no reducen el riesgo de eventos isquémicos, y en verdad han sido asociados con mortalidad excesiva ⁽¹¹⁾.

Un siguiente paso en la evolución de la terapia antiplaquetaria, la protagonizaron los antagonistas del receptor difosfato de adenosina (Figura 1 E-F) ⁽¹²⁾.

Figura 1E-F. Acción plaquetaria. El subtipo P2Y12 del receptor ADP es el sitio de acción de ambos prasugrel y clopidogrel; así como de otros compuestos que están en pleno desarrollo (E). Ambos agentes son prodrogas tipo tienopirídínicos (F). Sus metabolitos activos se unen irreversiblemente al receptor P2Y12 e inhiben la activación plaquetaria y subsecuente agregación.

Inicialmente, ticlopidina, en combinación con AAS, facilitó el extenso empleo de los stents coronarios, disminuyendo el riesgo de trombosis del dispositivo, con un aceptable perfil de sangrado comparados con otros regímenes antitrombóticos más complejos, que incluyeron warfarina.

Clopidogrel fue hallado como más seguro que ticlopidina y al menos tan eficaz y permitió la evaluación y últimadamente la validación de la terapia antiplaquetaria dual - aspirina más clopidogrel-, comparada con aspirina sola, a lo largo de todo el espectro de los síndromes coronarios agudos ^(13-15).

Algunos pacientes, sin embargo, no tuvieron una apropiada respuesta -inhibición plaquetaria- a clopidogrel; de manera que esa parcial respuesta estuvo acompañada de una tasa incrementada de eventos isquémicos subsecuentes ^(16,17).

Era lógico evaluar a un antagonista oral del receptor difosfato de adenosina más potente, prasugrel, y determinar si su mayor potencia se traducía en superioridad sobre clopidogrel ^(18,19).

Recientemente Wiviott et al. ⁽¹⁸⁾ publicó los resultados de TRITON-TIMI 38 (Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel Thrombolysis in Myocardial Infarction).

En este ensayo, 13,608 pacientes con síndromes coronarios agudos (con o sin elevación del segmento ST), programados para ICP y aspirina, fueron randomizados y asignados a recibir bien prasugrel o clopidogrel y tratados por una mediana de 14.5 meses. Los autores encontraron reducción significativa en el punto final primario -tasa de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o stroke no fatal- con prasugrel (12.1% con clopidogrel versus 9,9% con prasugrel, p < 0.001).

Más aún, la tasa de infarto de miocardio fue disminuida de manera significativa con prasugrel, seguida de muerte por causas cardiovasculares; incluyendo arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva, choque, y muerte súbita o sin testigo (0.7% vs 0.4%, p=0.02).

La trombosis del stent, una complicación de gran preocupación, fue reducida aproximadamente 50% en el grupo de prasugrel, para ambos tipos de stents (metálicos o recubiertos) ⁽²⁰⁾. Además de los sólidos resultados, la mayor contribución de este ensayo estriba en que demuestra la utilidad clínica de una inhibición plaquetaria (mediada por difosfato de adenosina) de mayor grado.

Sin embargo, el tema del sangrado aún no ha sido superado. Se presentó excesivo sangrado mayor en TIMI no relacionado con el puente coronario revascularizado, y que comprometía la vida en el brazo prasugrel (1.4% vs 0.9% conclopidogrel; p = 0.01), y aún eventos fatales (0.4% vs 0.1%, p = 0.002). Aunque en términos absolutos, el riesgo excesivo fue pequeño (cerca de 3 casos por 1,000 pacientes); no se había reportado eventos fatales con terapia antiplaquetaria dual previa en pacientes con enfermedad coronaria ^{(13-15,21-23)} (Figura 2).

Figura 2. Punto final primario en TRITON-TIMI38

La pregunta para el clínico sería, ¿cómo decidir el agente antiplaquetario a emplear? Prasugrel probablemente beneficiaría a los pacientes con síndromes coronarios agudos que requieren ICP, que están en alto riesgo para eventos isquémicos y con bajo riesgo de sangrado; mientras que los que tienen menor riesgo de eventos isquémicos y alto riesgo de sangrado, podrían beneficiarse con clopidogrel.

Del mismo modo, subgrupos como adulto mayor y aquellos con evento cerebrovascular previo o bajo peso corporal se beneficiarían con clopidogrel a diferencia de los diabéticos, con prasugrel ⁽²⁴⁾.

La combinación comúnmente empleada de aspirina y una tienopiridina (clopidogrel o prasugrel) brinda inhibición plaquetaria irreversible, con recuperación de la función plaquetaria sólo después de 5 a 7 días debido a la producción de nuevas células.

Ticagrelor (formalmente AZD6140) es el primer agente activo, oral, no tienopiridínico, antagonista reversible del receptor P2Y12 ⁽²⁵⁾. Contrario a clopidogrel o prasugrel, ticagrelor es activo sin el requerimiento de la activación metabólica, precipitando un alto nivel de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP ⁽²⁶⁾. Esto le confiere una acción más consistente, así como, de inicio y fin más rápido que clopidogrel ^(27-31).

Así por ejemplo, para los pacientes que requieren cirugía de revascularización coronaria, el intervalo de tiempo para cesar la inhibición P2Y12 puede acortarse a 2 ó 3 días con ticagrelor, a diferencia de los 5 a 7 días recomendados para clopidogrel y/o prasugrel.

El megaensayo PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), multicéntrico, doble ciego, randomizado, comparó ticagrelor (180 mg dosis de carga y luego 90 mg dos veces por día) con clopidogrel (300-600 mg dosis de carga y 75 mg diarios después) en 18,624 pacientes admitidos al hospital portadores de síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST, para la prevención de eventos cardiovasculares.

El punto final primario (PFP) fue compuesto de muerte por causas vasculares, infarto de miocardio (IM) y stroke dentro de los 12 meses de seguimiento ⁽³²⁾. Sorprendentemente, el PFP ocurrió menos frecuentemente en el grupo que recibió ticagrelor (Figura 3, Tabla 2), pero a expensas de mayor sangrado.

Figura 3. Punto final primario en PLATO.

* CABG cirugía de revascularización coronaria HR= hazard ratio

Sindrome coronario agudo

Heidenreich et al. ⁽³³⁾, en un documento preparado para la Asociación Americana del Corazón (AHA), predice que la prevalencia de la enfermedad cardiovascular (ECV) y los costos proyectados continuarán incrementándose sustancialmente; por lo que más del 40% de los individuos padecerán alguna forma de ECV hacia el 2030.

El síndrome coronario agudo (SCA) representa la presentación inicial más común de la ECV, y aunque las tasas del infarto de miocardio con segmento ST elevado (IMSTE) están descendiendo, la proporción de todos los infartos agudos sin elevación del segmento ST (IMSTNE) se ha incrementado de 53% a 77% en la década pasada (Figura 4) ⁽³⁴⁾.

Figura 4. Tasa de Incidencia.

Sin embargo, las brechas terapeúticas persisten a pesar de la publicación de guías prácticas ampliamente difundidas, las cuales continuamente son actualizadas ^{(35, 36)}.

SCA con elevación del segmento ST (SCA STE)

Antagonistas del receptor glicoproteína IIb/IIIa (aGp IIb/IIIa)

Mucha de la extensa evidencia disponible de los agentes endovenosos fue establecida desde antes de la era previa a la terapia antiplaquetaria dual, a través de comparaciones placebo-controlados ⁽³⁷⁾.

El manejo contemporáneo de los pacientes que cursan con SCA STE, involucra una compleja estrategia de antitrombóticos; incluyendo terapia antiplaquetaria dual -AAS más una tienopiridina-, y un anticoagulante. Los aGp IIb/IIIa merecen un lugar; sin embargo, de acuerdo a los estudios clínicos disponibles, las conclusiones son limitadas (Tabla 3 ).

ICP = intervencionismo percutáneo

Ya se citó la importancia de los agentes antiplaquetarios en combinación con la aspirina; sin embargo, el nivel de evidencia no es uniforme en todos los escenarios clínicos (Tabla 4).

Otro tema de amplio debate es el referido al tiempo de administración de la inhibición antiplaquetaria dual; más aún, no se disponen de estudios clínicos con suficiente seguimiento. Y la misma incertidumbre se plantea con los dispositivos intracoronarios (stents).

ICP = intervencionismo percutáneo

Intervencionismo coronario percutáneo (ICP)

La aspirina reduce la frecuencia de las complicaciones isquémicas después de ICP. Aunque no está establecida la mínima dosis efectiva, 325 mg administrados al menos 2 horas y de preferencia 24 horas antes del procedimiento es la recomendación ^(38,39), posteriormente 81 mg diarios debe continuarse de manera indefinida.

Algunas investigaciones han explorado varias dosis de carga de clopidogrel antes o durante ICP. Comparado con 300 mg -dosis de carga, dosis de 600 mg o 900 mg aseguran mayores grados de inhibición plaquetaria con menor número de no respondedores ⁽⁴⁰⁾.

Un metaanálisis de 17 estudios que incluyeron 25,383 pacientes sometidos a ICP, mg, mostró la reducción de la tasa de eventos cardiacos adversos mayores sin incrementar el sangrado mayor, comparado con 300 mg ⁽⁴¹⁾. Otro estudio sugirió que 600 mg de clopidogrel (dosis de carga) estuvo asociado con mejorías en los puntos finales angiográficos periprocedimiento así como eventos clínicos al año de seguimiento, en pacientes con SCASTE y ICP primario, comparado con 300 mg ⁽⁴²⁾.

Clopidogrel 75 mg/día debería administrarse por un mínimo de 4 semanas despúes de angioplastia con balón o implante de stent metálico (BMS) o al menos 2 semanas si existe alto riesgo de sangrado ⁽⁴³⁾; y no menos de12 meses en el caso de stent recubierto (DES) (a menos que el riesgo de sangrado supere al beneficio anticipado).

Los múltiples estudios clínicos publicados han permitido la actualización de las recomendaciones en los diferentes escenarios y la protección con la terapia antiplaquetaria disponible ⁽⁴⁴⁾ (Tabla 6).

Terapia anticoagulante

Síndrome coronario agudo con elevación del segment ST

Los anticoagulantes parenterales incluyen Heparina No Fraccionada (HNF), bivalirudina, enoxaparina y fondapari nux.

El ensayo HORIZONSAMI (fue prospectivo, abierto, randomizado, multicéntrico, internacional y evaluó 3,602 pacientes con SCA STE sometidos a ICP primario. Los pacientes fueron randomizados a recibir HNF más aGp IIb/IIIa o sólo bivalirudina (con abciximab provisional o doble bolo de eptifibatida). El punto final primario de eficacia fue compuesto de eventos clínicos adversos netos (sangrado mayor más eventos clínicos adversos mayores -ECAM-), y uno compuesto de muerte cardiovascular, reinfarto, revascularización por isquemia y stroke dentro de los 30 días.

En el brazo de sólo bivalirudina, se observó menor incidencia de eventos clínicos adversos netos a 30 días (9.2% versus 12.1%; RR 0.76; IC 95%, 0.63 - 0.92; p=0.005; NNT= 34) y al año (15.7% versus 18.3%, HR 0.84; IC 95% 0.71 -0.98; p=0.3).

Además se reportó disminución significativa en las complicaciones hemorrágicas con bivalirudina a 30 días (4.9% versus 8.3%, p=0.001; número necesario para provocar daño NNH=33) y también al año (5.8% versus 9.2%, p=0.001). Se presentó de incremento de trombosis del stent (n=17) dentro de las primeras 24 horas con bivalirudina (1%, p<0.001) pero sin diferencia significativa posteriormente.

La terapia con bivalirudina resultó en menores tasas de muerte por causas cardiacas (1.8% versus 2.9%; RR0.62; IC 95% 0.40-0.95; p=0.003) y por todas las causas (2.1% versus 3.1%; RR 0.66; IC 95% 0.44-1.00; p=0.047), comparado con HNF más aGp IIb/IIIa. Al año, las tasas de ECAM fueron idénticas; sin embargo, la mortalidad por toda causa fue menor con bivalirudina (3.4% versus 4.8%, p=0.03) ⁽⁴⁶⁾.

Estos recientes hallazgos han sido tomados en cuenta en las recomendaciones vigentes ⁽³⁷⁾ (Tabla 7).

La terapia anticoagulante es fundamental en este escenario clínico y las recomendaciones recientemente han sido modificadas y actualizadas (Tabla 8) ^(35,47-56).

El empleo de warfarina, recientemente ha sido revisado (Tabla 9).

La terapia anticoagulante previene la formación de un trombo en el lugar de la injuria arterial, de la guía dispuestas en el árbol coronario y de los catéteres empleados para el procedimiento ⁽⁵⁷⁾. Con raras excepciones ⁽⁵⁸⁾, todos los estudios de ICP van acompañado de algún anticoagulante.

Las recomendaciones actuales se sumarizan en la tabla 10⁽⁴⁴⁾.

TCA tiempo de coagulación activada; EV endovenoso; aGp IIb/IIIa inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa, ICP intervencionismo coronario percutáneo; SC subcutáneo; HNF heparina no fraccionada.

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Cardiólogo. Maestría en Medicina. Profesor de la Facultad de Medicina Alberto Hurtado de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH). Asistente del Servicio de Cardiologìa del Hospital Nacional Cayetano Heredia.