Flora intestinal y obesidad
Rolando Calderón Velasco (1)
Introducción
El intestino humano tiene una población numerosa y diversa de microorganismos, principalmente bacterias. A éste grupo se le denomina microflora o microbiótica. Hay especies nativas y especies en tránsito. Las bacterias nativas se adquieren al nacer y las otras a través de los alimentos y las bebidas. La población microbiana se estima en 100 billones de bacterias de unas 500 a 1,000 especies distintas.
La población bacteriana va en aumento desde el duodeno hasta el colon.
Se ha demostrado que las bacterias anaeróbicas estrictas superan a las anaeróbicas comunes en 10 veces. La relación del ser humano con esta flora es de simbiosis: El ser humano proporciona hábitat y nutrición y la microbiótica contribuye a la fisiología.
¿Cuáles son las funciones de la microbiótica?
a) Nutrición y metabolismo que incluye recuperación de energía en forma de ácidos grasos de cadena corta, producción de vitaminas y mejora de la absorción de calcio y hierro
b) Funciones de protección, previniendo la invasión de agentes infecciosos
c) Funciones tróficas sobre el epitelio intestinal y
d) Funciones inmunológicas a través del desarrollo y modulación del sistema autoinmune. La célula epitelial, juega un papel muy importante para el reconocimiento de moléculas foráneas y para la generación de señales que se transmiten a las células inmuno competentes.
Esto se realiza mediante los “toll-like” receptores de la membrana (1).
Los receptores de peaje (Toll-like receptors)
Para iniciar la inmunidad se necesitan receptores celulares que reconozcan estructuras moleculares propias de los microbios. Hace más de una década se identificaron éstos receptores y se les denominó “toll-like receptors” o receptores de peaje porque permiten el paso de los microbios al interior de las células. Posteriormente se identificó sus ligandos DNA, RNA, lipopéptidos, flagelina y otros componentes de los microbios o virus o bacterias o protozoos.
La familia de los TLR incluye tanto receptores de membrana como intracelulares.
Los receptores TLR de membrana reconocen muchos tipos de moléculas derivadas de los microbios, mientras que los receptores TLR intracelulares detectan los ácidos nucléicos. Muchos virus son percibidos solamente por los receptores intracelulares.
Enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando el propio DNA se pone en contacto con receptores del tipo TLR, en particular TLR7 y TLR9 que producen anticuerpos contra el núcleo o material citoplasmático, lo que ha sido demostrado en ratones con lupus eritematoso.
La maquinaria de los TLR varía de una célula a otra, por ejemplo, entre células epiteliales, neuronas y fibroblastos.
La activación de estos sensores (TLR) genera la migración de factores de transcripción (NF Kappa B) y otros al núcleo celular donde activan la expresión de genes responsables de la síntesis de proteínas proinflamatorias.
Esta respuesta pro-inflamatoria, no solo se produce en el intestino sino también en órganos como el cerebro, en el que la isquemia produce inflamación aguda y secreción de citoquinas pro-inflamatorias como Tumor Necrosis factor 1, interluquina-1e interluquina 6. La producción de estas citoquinas, se inicia por la estimulación de los TLR por las moléculas que salen de las células afectadas. Actualmente se busca inhibidores de los TLR y de las citoquinas como tratamiento (2).
Procesos patalógicos asociados a disfunción
de la flora intestinal
Diversas enfermedades diarreicas. La diarrea asociada a los antibióticos. El síndrome de intestino irritable. La encefalopatía hepática en pacientes con insuficiencia hepática.
En situaciones graves, las bacterias entéricas pueden diseminarse por todo el organismo provocando septicemia, shock y falla multiorgánica. Pueden desempeñar un papel en la iniciación del cáncer de colon por la producción de carcinogénicos. La epidemiología señala que factores como la dieta juegan un papel importante.
El consumo de grasa animal y carnes rojas, se asocia a una mayor incidencia, mientras que el consumo de frutas, verduras, cereales integrales se asocian a disminución del riesgo (3).
TLR y cáncer
Está surgiendo evidencia que los TLR tienen un rol importante en mantener la homeostasis tisular al regular la respuesta inflamatoria de los tejidos y su reparación en respuesta a las injurias. El desarrollo del cáncer ha sido asociado a la infección microbiana, a las injurias, a la inflamación y a la reparación de tejidos por los que los TLR pueden estar relacionados al proceso de carcinogésis (4).
Algunos autores (5) han sugerido que los TLR en las células tumorales facilitan la evasión de la vigilancia epidemiológica.
Los TLR están presentes en las células tumorales de una gran variedad de tejidos. La activación de los TLR induce la producción de interluquina-6, sintasa del óxido nítrico inducido y otras sustancias que resultan en resistencia de las células tumorales, a los ataques de las células T.
El bloqueo de la vía del TLR disminuye esta situación y prolonga la supervivencia de ratones afectados por tumores. Esto podría sugerir una nueva clase de terapéutica para el cáncer. Trabajos recientes (6) indican que reduciendo la expresión de los TLR4 inhibe la proliferación de las células del cáncer de mama en humanos y la secreción de citoquinas inflamatorias. Hay también nueva evidencia que los TLRs existen en muchos tumores humanos: pulmones, próstata, neuroblastoma y cáncer de mama, colon, ovario, cérvix, leucemia linfocítica, glioma, melanoma (7).
De hecho, actualmente ya se está utilizando un antagonista del TLR7 (iniquimod) para el tratamiento del carcinoma de células basales (8).
Flora intestinal y obesidad
El interés en el tema lo inicia un artículo de Backhed (9) titulados “The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat-storage” (La microbiota del intestino como un factor del medio ambiente que regula el almacenamiento de la grasa).
Posteriormente apareció el artículo de Ley y col. “Obesity alters gut microbial ecology” (10) (La obesidad altera la ecología de la flora microbiana) y el comentario de Charlotte Schubert en Nature Medicine (11) “Microbes plum up mice” (los microbios engordan a los ratones).
La flora intestinal, se divide en tres partes: Eucariotas con membrana nuclear definida y Bacterias y Archaea que son procariotas que no tienen núcleo que contenga el DNA.
Predominan las bacterias, Bacteroidetes y Firmicutes constituyen el 90% de las bacterias.
La tolerancia a estas bacterias se adquiere porque son “toleradas” por el sistema inmune del intestino.
La microbiota intestinal cumple importantes funciones metabólicas: sinteriza micronutrientes, fermenta las sustancias no digeribles, favorece la absorción de ciertos electrolitos y minerales.
Las actividades metabólicas de la microbiota intestinal, facilita la extracción de calorías de los alimentos ingeridos y ayuda a almacenar éstas calorías en el tejido adiposo del huésped.
Diferencias individuales en esta recuperación de energía provocarían una explicación fisiológica a la observación de que algunos pacientes obesos no comen en exceso.
Backhed (9) encontró que ratones normales tenían un 40% más de grasa corporal que los ratones libres de gérmenes, aunque estos comían más. Cuando se les transplanta la flora estos últimos subieron de peso.
Estos resultados sugieren que la composición de la flora gastrointestinal aumenta la cantidad de energía extraída de la dieta. El aumento de la grasa corporal estuvo acompañada de resistencia a la insulina, hipertrofia de los adipocitos y aumentos en los niveles de leptina y glucosa. Es decir desarrollaron un estado de pre-diabetes.
En resumen, estos mecanismos de extracción de energía incluirían: fermentación de polisacáridos no digeribles de la dieta a formas absorbibles, absorción intestinal de monosacáridos y ácidos grasos de cadena corta y su conversión a grasa en el hígado y regulación de genes que promueven el depósito de grasa en los adipocitos.
Un estudio reciente (12) ha estudiado la flora intestinal en diabéticos y no diabéticos. Se encontró una reducción en la “relativa abundancia” de firmicutes y un aumento en la proporción de Bacteroidetes y Protobacteria en diabéticos comparados a los no diabéticos concluyen que se pueden desarrollar estrategias para controlar las enfermedades metabólicas modificando la flora intestinal.
De otro lado, Vijag-Komer (13) en un artículo publicado en Science en el que ha estudiado una cepa de ratones con el sistema inmune alterado, al faltarles el gen del Toll-Like Receptor 5 que reconoce la presencia de bacterias. Estos ratones deficientes del TLR5 son 20% más pesados que los ratones normales y tienen niveles elevados de triglicéridos, colesterol y de presión arterial.
También glucosa en sangre elevada y aumento de la producción de insulina.
En resumen, estos ratones presentan el “síndrome metabólico” que aumenta el riesgo de diabetes y enfermedad cardiaca.
Estos hallazgos sugieren que quizá, en el futuro se usen prebióticos y probióticos en poblaciones de alto riesgo para cambiar la situación.
Rol de la inflamación Se ha demostrado que la obesidad y la resistencia a la insulina están asociadas a inflamación sistémica de bajo grado (14).
Cani (15), ha postulado otro mecanismo que liga la microbiota intestinal al desarrollo de la obesidad. Demostraron que una dieta rica en grasas aumenta la endotoxemia, lo que produce aumento en la expresión de citoquinas inflamatorias (tumor necrosis factor, interluquina 1, interluquina 6 y plasminógeno).
Evidencias en seres humanos
Ley y col. (16) monitorearon la microbiota fecal en 12 pacientes obesos por un año.
Antes de la dieta, los participantes obesos tenían, como ya ha sido mencionado, pocos bacteroidetes y más firmicutes. Después de la pérdida de peso, los bacteroidetes aumentaron y los firmicutes disminuyeron, lo que correlacionó con la pérdida de peso y no con los cambios en el contenido calórico.
Aunque no sustituirán a una dieta apropiada y al ejercicio, la manipulación de la microbiota puede representar un afronte nuevo en el tratamiento de la obesidad.
Dieta e inmunidad intestinal
En un artículo reciente, publicado en The New England Journal of Medicine (17) Tilg ha señalado como ciertos componentes de la dieta derivados de los vegetales interactúan con receptores ligados a la inmunidad en el intestino y regulan la organogesis de los folículos linfoides y la inmunidad intestinal y la microbiota.
Se piensa que una alta ingesta de vegetales protege contra la colitis ulcerativa, mientras que una dieta rica en ciertas grasas, ácidos grasos poliinsaturados y carne se considera que aumenta el riesgo de tener enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
El “aryl hydrocarbon receptor” (A,h,R) es un factor de transcripción activado por ligandos derivados del medio ambiente e incluye la dioxina y químicos naturales como los derivados del triptófano, metabolitos de las bacterias y fitoquímicos (polifenoles y glucosinolatos).
La activación del A,h,R hace que se traslade al núcleo y que active muchos genes con funciones en la inmunidad y la inflamación.
Se ha demostrado que componentes específicos de los vegetales crucíferos (brócoli, repollo, col de Bruselas) son ligandos fisiológicos del A,h,R y que esta activación es crítica para la expansión post natal y la formación de los folículos linfoides intestinales. La deficiencia de A,h,R aumenta la vulnerabilidad epitelial.
La interacción de ciertos productos de las bacterias se produce a través de los “Toll-Like receptors” ya mencionados.
Los efectos beneficiosos de los ligandos A,h,R están asociados con aumento de la interluquina 22, una citoquina que sostiene la integridad intestinal y la producción de moco y defensinas (péptidos antimicrobianos).
Se ha abierto un nuevo campo: la búsqueda de alimentos con componentes inmuno medulatorios.
Los probióticos son microorganismos vivos no patógenos que ingeridos confieren beneficios a la salud. Su uso en una variedad de situaciones clínicas, particularmente desórdenes diarreicos ha dado buenos resultados.
El potencial papel de los probióticos es el tratamiento de la obesidad, el cual ha sido estudiado.
El efecto antiobesidad del lactobacillus rhamdosus, una bacteria de origen humano que produce ácido linoleico. Después de 8 semanas los ratones perdieron peso, sin reducir la ingesta de energía. Se ha sugerido que los efectos antiobesidad estarían relacionados a la apoptosis y a la expresión del RNA mensajero en el tejido adiposo blanco y que la reducción de peso se debería a la reducción del tamaño de las células y no a la disminución de su número.
Sin embargo, otros estudios no han encontrado efecto con la ingestión oral.
De hecho, todos éstos estudios darán lugar a un refinamiento del estudio de la flora intestinal y a confirmar o descartar que la manipulación de la flora puede ayudar en el tratamiento de la obesidad.
El incesante aumento en el número de obesos a nivel mundial lo justifica.
El efecto de los antibióticos
Brugman, en un artículo publicado en Diabetología (18) demostró que el tratamiento con antibióticos disminuyó la incidencia y postergó el comienzo de la diabetes en ratas propensas a la diabetes.
Las ratas que no desarrollaron diabetes tuvieron un menor número de bacteroides en las heces lo que sugiere que disminuye la inflamación que afecta la célula beta.
Prebióticos y probióticos
Los agentes prebióticos son oligosacáridos no digeribles que actúan como “fertilizantes” de la microbiota colónica aumentando el crecimiento de organismos comensales beneficiosos (especies de Bifidobacterium y Lactobacillus).
La inulina y la oligofructosa que no son digeridas en el tractogastrointestinal superior, tienen varias propiedades nutricionales y funcionales.
En ratas en la que se administró una dieta rica en grasas, la adición de oligofructosa, protegió de la subida de peso.
Estos resultados están en contradicción con otros estudios que mostraban que favorecían el aumento de peso a través de la mayor extracción de energía.
En un estudio de 10 sujetos sanos de peso normal el tratamiento con oligofructosa produjo saciedad después del desayuno y la cena y redujo el hambre (19).
Referencias Bibliográficas
- Guarner F. Papel de la flora intestinal en la salud y en la enfermedad. Nutr Hosp 2007;22:Sup 1, 2.
- Blasius AL, Beutler B. Intracellular Toll-like receptors. Inmunity 2010;32:305-315
- Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease Lancet 2003;361:512-519.
- Rakoff Nahoum S, Medahitou R. Toll-like receptors and cancer Nature Reviews Cancer 2009;9:57-63.
- Bohuang, Jie Zhau, Homgxin L, et al. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance. Cancer Research. 2005;65:5009.
- Huan Yang, Hulgin Z, Peng F. Reduced expression of Toll-like receptor inhibits human breast cancer cells proliferation and cytokines secretion. Journal of experimental and clinical cancer Research 2010;29:92.
- Young Jo, Ouch E. The application of Toll-like receptors for cancer therapy Int. J. Biol sci 2010;6:675-681.
- Laj O’Neill. Toll-like receptor in cancer Oncogene 2008;27:158-160.
- Backhed F, Ding, H.,Wang T et al. The gut microbiota is an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sc. USA 2004;101:15718-151723.
- Ley RE, Backed F, Turnbaugh PJ, et al. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad. Sci. USA 2005;102:11070-11075.
- Schubert Ch. Microbes plum up mice Nature Medicine 2006;12:777.
- Larsen N, Vogensen FK, Van den Berg DS, et al. Gut microbiota in Human Adults with type 2 diabetes differs from non diabetic adults Plus One 2010;5:c 9085.
- Vijay-Kumar M, et al. Altered gut microbiota in Toll-like. Receptor-5 (TLR 5) Deficient Mice Results in Metabolic Syndrome Science 2010.
- Wellen KE, Hotamisligil C-S. Inflamation, stress and diabetes J Clin Invest 2005;115:1111-1119.
- Cani PD, Amar J, Iglesias MN, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance Diabetes. 2007;56:1761-1772.
- Ley RE, Turnbargh PJ, Klein S, et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with Obesity Nature2006;444:1022-1023.
- Tilg, H. Diet and intestinal immunity N Engl J Med 2012;366: 181-183.
- Brugman S, Klaher FA, Visser JT. Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the bio breeding diabetes-prone rat: is the gut microflora involved in the development of type 1 diabetes? Diabetología 2006;49:2105-2109.
- Cani PD, Neyrinck Am, Fava F, et al. Oligofructose promotes satiety in healthy humans: a pilot study Eur J Clin Nutr. 2006;60:569-572.
1 Profesor Principal Emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH). Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina.
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