Esclerosis Tuberosa: Experiencia en pacientes pediátricos en el Hospital Nacional Cayetano Heredia

Dres. Maria del Pilar Medina (*), Daniel Guillén (*), Iván Espinoza (*), Patricia Campos (*)
María Elena Liendo (*), María Isabel Quiroga de Michelena (**)

Resumen

Se realizó un estudio observacional, de tipo serie de casos, con el objetivo de describir las características clínicas de los pacientes pediátricos con diagnóstico de Esclerosis Tuberosa (ET) controlados en el consultorio de Neurología Pediátrica del HNCH. La edad promedio de los pacientes al momento del diagnóstico fue de 5.3 años. El motivo principal de consulta fue convulsiones en un 87,5%. La edad promedio al inicio de los síntomas fue de 11 meses. La tercera parte de los pacientes tuvo historia familiar compatible con ET en familiares de primer grado. Las lesiones más frecuentes fueron las máculas hipocrómicas (81%), los angiofibromas faciales (56,2%), y la piel de Zapa (31%). Tres de los 16 de los pacientes presentaron únicamente crisis generalizadas, 2 únicamente crisis parciales y 5 una combinación de ambas. Cinco pacientes debutaron con espasmos infantiles, a una edad promedio de 5.8 meses. Los hallazgos tomográficos fueron los nódulos subependimarios (91.6%) y los tuberomas corticales (31.2%); tres de ellos únicos. Cuatro pacientes presentaron ambas lesiones. Se presenta el primer reporte de Esclerosis Tuberosa en niños de nuestro medio, las características clínicas encontradas coinciden con las descritas en la literatura, siendo las convulsiones de difícil manejo el motivo principal de consulta.

Palabras clave: esclerosis tuberosa, convulsiones, niños

Summary

This is an observational study, designed to describe the clinical characteristics of the pediatric population with tuberous sclerosis complex who attend our hospital. The mean age at the time of diagnosis was 5.3 years. The mean age at the beginning of symptoms was 1 month, and the most frequent symptom of consultation were seizures. One third of the patients had first degree relatives with diagnosis of tuberous sclerosis complex. The most common skin lesions were hypomelanotic macules, facial angiofibromas, and the shagreen patch. Three patients had generalized seizures, two had partial seizures and five had both types. Five patients presented infantile spasms at the mean age of 5.8 months. The most common tomographic findings were subependimal nodules (91.6%) and cortical tubers (31.2%), four patients had both findings at the same time. This is the first report of tuberous sclerosis complex in pediatric patients in our country, and the main clinical features coincide with those reported previously in medical references.

Key words: tuberous sclerosis complex, seizures, children.

Introducción

El Complejo Esclerosis Tuberosa es una enfermedad autosómica dominante, de gran expresividad clínica, que compromete múltiples órganos, siendo el cerebro, la piel y los riñones los más afectados, en orden de frecuencia. En las poblaciones estudiadas la prevalencia de esta enfermedad varía entre 1:1000 a 1:10000 personas (1) y su presentación puede ir desde pacientes libres de síntomas hasta discapacidad severa.
Los niños afectados inician los síntomas en edad variable y hasta un 85% presentan síntomas neurológicos, siendo los más frecuentes la epilepsia, el retardo mental y el autismo (2).

En nuestro país se desconoce la prevalencia de esta enfermedad en niños, así como las formas de presentación más comunes en pacientes pediátricos.

Objetivo

Describir las características clínicas de los pacientes pediátricos con diagnóstico de esclerosis tuberosa controlados en el consultorio de Neurología Pediátrica del Hospital Nacional Cayetano Heredia.

Metodología

Se diseñó un estudio observacional tipo serie de casos. Se procedió a la revisión de historias clínicas y la confección de fichas de recolección de datos y seguimiento.

Para el diagnóstico se precisa encontrar dos o más criterios mayores o un criterio mayor además de dos o más criterios menores (3) (Tabla 1).

Todos los pacientes con sospecha diagnóstica fueron evaluados por los Servicios de Dermatología, Genética, Neuropsicología y Oftalmología. Los resultados de estas evaluaciones se consignan en la ficha de recolección de datos.

Resultados

1. Descripción de la población

Se presentan 16 niños con diagnóstico de Esclerosis Tuberosa (ET) con seguimiento en la Consulta Externa de Neuropediatría del HNCH en el periodo 1997-2003.

La edad promedio de los pacientes al momento del diagnóstico fue de 5.3 años. El rango de edades fue amplio, siendo el paciente más pequeño una recién nacida de 7 días de vida que debutó con arritmia cardíaca atribuida a un rabdomioma cardiaco, quien además presentó lesiones dérmicas típicas y más tarde convulsiones.

La población estudiada mostró una distribución similar en cuanto a sexo, 8 varones, 8 mujeres. El motivo principal de consulta de estos pacientes fue el manejo de las crisis epilépticas en un 87,5% (14/16). La edad promedio al inicio de los síntomas fue de 13 meses, siendo un 68.7% pacientes menores de un año. Dos pacientes consultaron por lesiones dérmicas, ambos tenían antecedente familiar de esclerosis tuberosa, y uno ellos presentó convulsiones poco tiempo después de la primera consulta.

Si bien la enfermedad tiene herencia autonómica dominante, sólo una tercera parte de los pacientes tuvieron historia familiar compatible con Esclerosis Tuberosa en familiares de primer grado.

TABLA 1

2. Cuadro clínico

a. Lesiones dérmicas

Todos los pacientes presentaron lesiones dérmicas al momento del diagnóstico. Las lesiones más comunes fueron las máculas hipocrómicas, (Fig. 1) presentes en el 86% de los pacientes y encontradas en la totalidad de pacientes con síntomas antes del primer año.

En 9 pacientes (56.6%), se observaron los angiofibro-mas faciales (Fig. 2), todos estos niños fueron mayores de 5 años de edad al momento de la primera consulta. La piel de Zapa (shagreen patch), una lesión tipo placa de piel engrosada que tiende a localizarse en la zona dorsolumbar, fue vista en 5 de los 15 pacientes. Uno de los pacientes presentó una lesión compatible con un fibroma gingival.

b. Síndrome convulsivo

El 93% de los pacientes (un total de 15) presentaron convulsiones. Ocho de estos 15 niños presentaron únicamente crisis generalizadas, 2 únicamente crisis parciales y 5 una combinación de ambas. Con respecto a las crisis parciales, la mitad fueron catalogadas como complejas. Cuatro pacientes (25%) debutaron con espasmos infantiles, entre los 3 y 7 meses de edad. En dos pacientes se observó el inicio de las crisis tiempo después del diagnóstico de ET. Una paciente tuvo el diagnóstico de síndrome de Lennox-Gastaut a los 3 años de edad, presentando crisis convulsivas de difícil manejo.

FIGURA 1

Mancha hipomelanótica en el tronco de un paciente de 9 años.

FIGURA 2

Angiofibromas faciales en un paciente varón de 10 años.

En un solo paciente el examen neurológico fue normal; en éste paciente el diagnóstico de ET se hizo en base al antecedente familiar, las lesiones dérmicas y los nódulos subependimarios detectados por la tomografía cerebral.

c. Retardo del desarrollo y Retardo Mental

La evaluación neuropsicológica demostró que 15 / 16 niños tuvieron algún grado de retardo mental o del desarrollo. En 10 niños se encontró retardo mental, siendo de grado leve en 8 de éstos, los dos restantes fueron de grado severo. En los niños con retardo del desarrollo generalmente éste fue de tipo mixto (motor y del lenguaje) y de grado moderado. Sólo una niña se encontró con nivel fronterizo con trastorno de atención e hiperactividad y otro niño con nivel mental normal (Tabla 2).

3. Neuroimágenes

a. Tomografía cerebral

Todos los pacientes tuvieron tomografía cerebral, siendo los nódulos subependimarios el hallazgo más frecuente (91.6%). Seis pacientes tuvieron la asociación de tuberomas corticales y nódulos subependimarios; (En un solo caso se encontró una lesión compatible con tuberoma aislado, esta niña tenía fuertes antecedentes de ET, y además presentaba las máculas hipocrómicas). En la Fig 3. se muestra los nódulos subependimarios como lesiones hiperdensas, que pueden ser de tamaño variable.

b. Resonancia magnética

Dos de nuestros pacientes tuvieron RM cerebral. Una de ellas presentó múltiples áreas frontales y parietales de hiperseñal cortico-subcortical, compatibles con tuberomas corticales. La RM del otro paciente mostró además de las zonas de hiperseñal cortico-subcortical, algunas zonas nodulares periventriculares y una gran zona de hiperseñal en T2 y flair frontal derecha (Fig 4).

Discusión

El Complejo Esclerosis Tuberosa es una enfermedad que resulta de las mutaciones en los genes TSC1 (cromosoma 9q34) y TSC2 (cromosoma 16p13.3). La mutación en el gen TSC1 inactiva la proteína hamartina, mientras que la afección del gen TSC2 alterara la función de la proteína tuberina. Estas proteínas están ampliamente distribuidas en el cerebro, riñón, corazón entre otros. El complejo hamartina - tuberina podría participar en numerosas vías de señalización celular, incluyendo las que regulan el crecimiento celular (en respuesta a algunos factores como insulina), el tráfico intracelular, y la proliferación, adhesión y migración celulares (4). Asimismo existe evidencia que indica que ambos genes TSC son supresores tumorales.

* En una niña se encontró un tuberoma certical aislado, ella tenía antecedentes familiares de ET y además presentaba máculas Hipocrómicas.

FIGURA 3

TAC cerebral que muestra nódulos subependimiarios y tuberoma occipital.

FIGURA 4

RMN cerebral que muestra múltiples zonas de hiperseñal en flair de localización cortico subcortical correspondientes a tuberomas

Un tercio de los pacientes de nuestra serie de casos presentó algún familiar con esclerosis tuberosa, lo que coincide con la literatura revisada, que refiere que dos tercios de los casos de ET se atribuyen a mutaciones espontáneas (5). Asimismo, existe una distribución similar de mutaciones de TSC1 y TSC2 en los casos familiares, mientras que en los casos esporádicos la mutación del gen TSC2 es mucho más frecuente dando como resultado casos más severos, con aparición más temprana de epilepsia y mayor número de lesiones cerebrales (6). Se ha descrito además, un riesgo de recurrencia del 2% en los hijos restantes de padres que no tienen la enfermedad pero que tienen un hijo con ET por mutación espontánea (2).

Recientemente se ha asociado la severidad del cuadro clínico de ET a la capacidad de expresión de los genes TSC1 y TSC2, siendo este último el implicado en los casos más severos (2).

En la Conferencia Consenso del Complejo de Escle-rosis Tuberosa (CET) realizada en 1998 (3) se definió 11 criterios mayores y 9 menores, realizándose el diagnóstico de CET con dos criterios mayores o con uno mayor y uno menor. También se consideró el diagnóstico probable con un criterio mayor y el posible con dos o más criterios menores. Sin embargo, debe resaltarse que algunos de los criterios descritos no aparecen sino hasta la adolescencia o incluso la edad adulta. Algunos autores proponen estratificar los criterios mencionados según edad, haciendo así más sencilla la evaluación a edades tempranas (7).

Las lesiones cerebrales en ET representan zonas de diferenciación anormal de las células nerviosas (8), y se clasifican actualmente en dos tipos, hamartomas y hamartias, siendo necesaria la presencia de dos hamartomas para hacer el diagnóstico de ET.

Hacemos énfasis en la evaluación integral del paciente neurológico, puesto que el signo más temprano y frecuente encontrado en nuestro grupo de pacientes fueron las manchas hipocrómicas en "hoja de fresno", las cuales podrían pasar desapercibidas sin un examen minucioso de la piel. Otro aspecto de importancia es la correlación de ciertas lesiones dérmicas y la edad del paciente, por ejemplo las máculas hipocrómicas pueden encontrarse a cualquier edad, mientras que los angiofibromas faciales siempre son lesiones más tardías. En nuestra población todos los niños mayores de cinco años con ET tenían esta característica clínica.

En contraste con las lesiones dérmicas, que son claves diagnósticas sin repercusión clínica, llama la atención que el cuadro convulsivo no forma parte de los criterios diagnósticos, sin embargo es la causa más común de consulta en los pacientes, a menudo por crisis de difícil control (9). Los espasmos infantiles y las convulsiones parciales con generalización secundaria se describen como el tipo más frecuente (10), coincidiendo con lo visto en el grupo de nuestros pacientes.

La ET es una de las causas más frecuentes de Síndrome de West en la población infantil, aunque se desconoce la razón de esta asociación. Se han descrito características clínicas y electroencefalográficas particulares en pacientes con esclerosis tuberosa, que las diferencian del West clásico (11). Existen además trabajos que encuentran una asociación entre la presencia de espasmos infantiles y el número de tuberomas corticales y su localización (12), generalmente se trata de pacientes que responden mejor al tratamiento convencional con ACTH y anticonvulsivantes como valproato y vigabatrina.

Con frecuencia se piensa que los niños afectados con ET además tendrán retardo mental, sin embargo esta asociación sólo ha sido descrita hasta en el 50% de casos (2). En nuestra serie el porcentaje fue ligeramente mayor (62.5%), no se ha podido determinar si otros factores tienen influencia, como por ejemplo: demora en el control de las crisis, demora en la identificación de la enfermedad, factor nutricional, factor traumatismo craneal (en los casos con crisis de difícil control), etc. Por otro lado se conoce que la asociación de retraso mental y convulsiones es directamente proporcional, y coincide con lo revisado, todos los pacientes con retardo mental en nuestra serie presentan convulsiones.

Asimismo se estima que el autismo coexiste en un 17 a 61% de pacientes con esclerosis tuberosa (13). La incidencia es igual en la población masculina y femenina con ET, en contraste con la población general, donde el autismo es cuatro veces más frecuente en los varones. En el grupo estudiado sólo uno de los pacientes tuvo diagnóstico de autismo.

Para el diagnóstico de ET la literatura describe con precisión los hallazgos en RMN (14), incluso se han descrito patrones de lesiones en RMN específicos para recién nacidos y lactantes (15), con lo que el diagnóstico temprano en este grupo etáreo es más preciso. Esta prueba se ha convertido en los últimos años en la neuroimagen de elección para el diagnóstico de ET, puesto que permite una localización y definición mucho más precisa de los tuberomas. Sin embargo, la RMN cerebral puede no mostrar las lesiones subependimarias patognomó-nicas de ET. Por tanto la tomografía cerebral sigue siendo en nuestro medio un instrumento útil y al alcance para el estudio de nuestros pacientes.

Se ha descrito una correlación entre el número de tuberomas corticales y la existencia de espasmos infantiles, aparición temprana de convulsiones o retardo mental (16,17) mas en la población estudiada no se pudieron demostrar tales datos.

El número de pacientes con esclerosis tuberosa y autismo es muy pequeño para lograr establecer correlación alguna entre los hallazgos tomográficos y este tipo de presentación clínica (18), como lo sugieren algunos trabajos recientemente publicados.

Conclusión

Se describe una serie de casos pediátricos de Esclerosis Tuberosa, que demuestran la existencia de esta enfermedad en nuestro medio, con similares características a las descritas en la experiencia internacional. Aunque las convulsiones no forman parte de los criterios diagnósticos, son el motivo más frecuente de consulta. Asimismo se insiste en la importancia de hacer el diagnóstico oportuno por las implicancias genéticas y de manejo de la comorbilidad.

Bibliografía

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(*) Servicio de Neurología Pediátrica del Departamento de Pediatría del Hospital Nacional Cayetano Heredia, lima.
(**) Genetista, Departamento de ciencias Morfolóicas, Universidad Peruana Cayetano Heredia.