Aplicaciones de Toxina Botulínica en Neurología
Resultados de la I reunión de Expertos en el uso de Toxina Botulínica

Dres. Carlos Cosentino (*)
Luis Torres (**), Luis Crovetto (**)
Juan Altamirano (***), César Castañeda (****)
Pedro Castelares (*****), Alfredo Durand (******), Edgard Rojas (****)

Resumen

La presente comunicación es el resultado de una reunión de neurólogos con experiencia en el uso de toxina botulínica tipo A (TB-A) en donde, después de revisarse la literatura existente y de un intercambio de opiniones y experiencias, se propone algunos parámetros a seguir para la aplicación de TB-A en pacientes con blefaroespasmo, distonía cervical, espasmo hemifacial y espasticidad. Se intenta así dar el primer paso hacia la confección de una guía práctica para el uso de TB-A en Neurología en el Perú.

Palabras Clave: toxina botulínica, blefaroespasmo, distonía cervical, espasmo hemifacial.

Summary

The present report is the result of a consensus meeting of neurologists with experience in the use of botulinum toxin type A (BTA). After reviewing the current studies reported so far and after a comprehensive exchange of opinions, some guidelines were proposed for the use of BTA in patients with blepharoespasm, cervical dystonia, hemifacial spasm and spasticity. It is the intention of the present report to be the first step toward the confection of a practical guide for the use of BTA in neurology in Peru.

Key Words: botulinum toxin, blepharoespasm, cervical dystonía, hemifacial spasm.

Introducción

La toxina botulínica es producida por el Clostridium botulinum y constituye una de las neurotoxinas más potentes conocidas. Existen ocho serotipos identificados con pesos moleculares idénticos aunque con propiedades antigénicas diferentes. La toxina botulínica tipo A (TB-A) es la más potente y fue la primera en comercializarse con fines terapéuticos. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición temporal de la liberación de acetilcolina en la terminación nerviosa bloqueando de esta manera la neurotrasmisión en la placa mioneural con la consiguiente parálisis muscular (denervación química) (1). La historia de la toxina botulínica se remonta a 1973 cuando Scott y cols.(2) la emplearon en modelos animales experimentales y su uso clínico se inicia a partir de 1989 para casos de estrabismo, blefaroespasmo y diversos desórdenes en los que se produce hiperactividad muscular esquelética (3). Poco después se empleó en Neurología, principalmente en los síndromes distónicos con excelentes resultados al generar bloqueo casi selectivo en los músculos hiperactivos. La eficacia de la toxina botulínica se debe a la vía de administración local y a la alta afinidad por las terminaciones colinérgicas. De otro lado, la reversibilidad de sus efectos se debe a gemaciones colaterales que se dan a partir de los axones cuyas terminales sinápticas se han inhibido por TB-A y que establecen neosinapsis funcionantes con la consiguiente recuperación de la función motora y del desorden neurológico con hiperactividad muscular involuntaria. Este proceso dura por lo menos tres meses coincidiendo con el tiempo promedio de acción clínica de TBA.

En el Perú la TB-A se comercializa desde inicios de la década de los '90 pero no es sino hasta hace pocos años que se empieza a usar con frecuencia y como terapia de primera línea en Neurología, las indicaciones más frecuentes son espasmo hemifacial, blefaroespasmo y distonía cervical, entre otras. En los últimos años la indicación de TB-A se ha extendido a espasticidad con excelentes resultados y mas recientemente a cefalea crónica (4).

Existen algunos reportes previos sobre la experiencia de toxina botulínica en el Perú (5-8) realizados por diversos grupos. El presente estudio intenta precisar las mejores indicaciones en Neurología y establecer y difundir la correcta manipulación de TB-A para asegurar una alta eficacia clínica.

Métodos

Durante una reciente reunión de consenso sobre las indicaciones y forma de aplicación de toxina botulínica tipo A en neurología en Lima-Perú, un panel de neurólogos de distintas instituciones de salud de Lima (EsSalud, Minsa, FFAA y clínicas privadas) con experiencia en el uso de TB-A revisaron la literatura a la búsqueda de estudios clínicos con TB-A en neurología y que cumplieran los estándares mas altos según los criterios de Medicina Basada en la Evidencia (MBE); se intercambió opiniones y experiencias y se establecieron algunos acuerdos y el compromiso de elaborar un reporte de consenso que sirva de guía para el uso de TB-A en neurología en el Perú.

Además, se aplicó una encuesta previa a la reunión sobre forma de dilución, indicaciones más frecuentes, dosis promedio según indicaciones, etc. de acuerdo a la experiencia clínica de los participantes.

Resultados

Las respuestas de los ocho participantes a la encuesta mostró una alta concordancia entre ellas así como con los criterios aceptados en diversos países en relación a dilución, dosis, intervalos entre las aplicaciones, efectos secundarios más frecuentes e indicaciones de TB-A en neurología.

Sobre el consentimiento informado.- Es necesario que el paciente conozca en detalle todo lo concerniente a TB-A sobretodo los posible efectos secundarios que pudieran ocurrir y para ello deberá confeccionarse un consentimiento informado, similar a los empleados en procedimientos intervencionistas o protocolos farmacológicos, a ser usado por todos los centros en donde se aplique TB-A y que deberá ser firmado, luego de su lectura, comprensión y aceptación por el paciente y por el médico que la aplicará. Dicho consentimiento deberá estar escrito en una forma clara, simple y completa

Sobre la técnica de dilución y manipulación.- Se determinó que la mejor dilución era de 5 unidades / 0.1 cc la cual se obtiene adicionando 2 cc de solución salina al 9 0/00 a un frasco de 100 unidades de TB-A. La homogenización debe ser a través de suaves movimientos giratorios del frasco. La aplicación deberá hacerse de preferencia dentro de las primeras 24 horas de reconstituida. La TB-A antes de la reconstitución debe haberse mantenido en congelación a través de una segura cadena de frío.

Sobre la técnica de aplicación.- La identificación de músculos a infiltrar en los casos de blefaroespasmo y espasmo hemifacial será a través de la observación y palpación directa y sin la ayuda de registro electromiográfico, mientras que para la distonía cervical se deberá contar con dicha ayuda, sobre todo para los músculos profundos del plano posterior y lateral del cuello.

Para que los puntos de aplicación sean homogéneos entre los centros en donde se aplica TB-A se acordó la confección y empleo sistemático de figuras ilustrativas en donde se consignen los puntos de aplicación de TB-A. Se confeccionará una figura por cada segmento corporal.

Sobre el uso de escalas.- Se acordó promover el uso de escalas estandarizadas y validadas en español que reflejen claramente la severidad, extensión e intensidad del desorden neurológico. Deberá complementarse con la filmación en video de los pacientes antes de la aplicación de TB-A y un mes después de la misma.

Sobre los parámetros de eficacia.- Se acordó conside- rar parámetros subjetivos referidos por el paciente y que comprenderá las categorías: muy aliviado, aliviado, sin cambios, peor; asimismo considerar parámetros objetivos para evaluar la eficacia: muy buena, buena, regular, pobre, nula.

Discusión

La toxina botulínica constituye un arma terapéutica de gran importancia y que ha revolucionado el tratamiento de muchos desórdenes neurológicos crónicos mejorando significativamente la discapacidad y la calidad de vida de pacientes con desórdenes como las distonías focales, el espasmo hemifacial y la espasticidad. Dichas entidades tienen en común la hiperactividad muscular involuntaria, de carácter crónico, muchas veces de evolución progresiva y con pobre respuesta y tolerabilidad a los tratamientos farmacológicos usualmente empleados.

Los estudios clínicos publicados hasta la actualidad sobre la eficacia de TB-A en patologías frecuentes como el blefaroespasmo, el espasmo hemifacial y la distonía cervical permiten que la Medicina Basada en Evidencia les asigne una alta calificación puesto que cumplen requisitos como el ser randomizados y doble-ciego y haber demostrado claramente la eficacia (9). Sin embargo, en el caso de distonía cervical, a diferencia de las otras dos patologías, es difícil aún establecer claramente los parámetros de medición de eficacia pues estos varían entre los distintos reportes considerando aspectos disímiles como mejoría de posturas anormales, mejoría de incapacidad subjetiva, alivio del dolor, variación en los registros electromiográficos, etc. (10). En relación a la espasticidad, indicación mas recientemente aceptada, el nivel de evidencia le da también una alta categoría a pesar de que los casos prospectivos, controlados y doble-ciego son aún relativa-mente escasos (11).

Otro aspecto a tomar en cuenta en una droga empleada en desórdenes crónicos es su seguridad y mantenimiento de la eficacia a largo plazo. Es así que numerosos estudios han demostrado que a pesar de las múltiples aplicaciones de TB-A a lo largo de varios años la eficacia de cada aplicación no disminuye en pacientes con espasmo hemifacial (12), distonía oromandibular (13), otros diversos movimientos anormales (14). Nuestra experiencia de varios años coincide con los reportes señalados previamente. Debe señalarse además que recientemente se ha determinado que en estos casos de uso repetido y prologado de TB-A las gemaciones colaterales llegan a regresionar y la terminación sináptica original que había estado inhibida reestablece la liberación de acetilcolina en la placa mioneural sin haber ocasionado por tanto una inhibición irreversible ni lesión estructural axonal (15).

En relación a la experiencia en nuestro medio, debe destacarse la similitud de criterios entre los participantes de este panel y el hecho que pertenecen a diferentes realidades de atención de salud del país. Asimismo la similitud de la técnica, indicaciones y otras variables de TB-A con lo publicado en la literatura.

La recomendación para que el uso de TB-A en neurología brinde resultados adecuados se inicia eviden-temente con el primer paso que consiste en el correcto diagnóstico semiológico y clínico del desorden neurológico. Luego la identificación visual, palpatoria o electrofisiológica de los músculos hiperactivos implicados en el desorden neurológico y sobre todo de aquellos que generen la mayor discapacidad. Si a lo anterior, se asocia una correcta manipula-lación de la TB-A (adecuado almacenamiento, transporte, dilución) y aplicación de la misma según parámetros preestablecidos (dosis por punto, lugares anatómicos de aplicación, uso de escalas, etc.) deberá servir como base para obtener resultados confiables, replicables y útiles al emitir conclusiones sobre nuestra casuística nacional.

Finalmente y aunque ya se han realizado estudios fármaco-económicos en relación al uso de TB-A, resta replicarlos en nuestro país. Sin embargo, es la impresión del panel que el costo de la aplicación esporádica de TB-A comparado con el costo de la administración oral diaria y prolongada de mono- o polimedicación para los desórdenes neurológicos crónicos (v.g. espasmo hemifacial) resultaría favorable a TB-A enfatizando además en los importantes efectos secundarios y pobre respuesta a la medicación oral.

Bibliografía

1. Hallett, M; Glocker, F; Deuschl, G. Mechanism of action of botulinum toxin. Ann Neurol 1994;36:449-50.
2. Scott, A; Rosembaum, A; Collins, C. Pharmacologic weakening of extraocular muscles. Invest Ophtalmol 1073;12:924-7.
3. Jankovic, J; Brin, M. Therapeutic uses of botulinum toxin. N Eng J Med 1991;324:1186-94.
4. Loder, E; Biondi, D. Use of botulinum toxins for chronic headaches: a focused review. Clinical Journal of Pain 2002;18: S169-S176.
5. Cosentino, C; Torres, L. Peruvian experience with botulinum toxin in focal/segmental dystonia. Mov Disord 1998;13 (suppl 2):228.
6. Cosentino, C; Torres, L. Eficacia de la toxina botulínica en espasmo hemifacial. Diagnóstico 1999;38 (4):182-4
7. C, Cosentino; L, Torres; D, Zevallos; JM, Cuba. Uso de toxina botulínica en síndromes distónicos. Revista Peruana de Neurología 1996;2 (1):11-13.
8. Peralta, A; Callata, H; Lazo, P. Tratamiento de distonía laríngea espasmódica con inyección local de toxina botulínica: reporte de dos primeros casos. Revista Peruana de Neurología 2000:6:33-5.
9. Jost, W; Kohl, A. Botulinum toxin: evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol 2001;248(suppl):21-4.
10. Ceballos-Baumann, A. Evidence-based medicine in botulinum toxin therapy for cervical dystonia. J Neurol 2001;248(suppl):14-20.
11. Reichel, G. Botulinum toxin for treatment of spasticity in adults. J Neurol 2001; 248 (suppl):25-7.
12. Defazio, G; Abbruzzese, G; Girlanda, P. et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm: a 10-year multicenter study. Arch Neurol 2002;59:418-20.
13. Tan, EK; Jankovic, J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow up. Neurology 1999;53:2102-7.
14. Hsiung, G-Y; Das, SK; Ranawaya, R. et al. Long-term efficacy of botulinum toxin A in the treatment of various disorders over a 10 year period. Mov Disord 2002;17:1288-93.
15. De Paiva, A; Meunier, FA; Molgo, J. et al. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning: biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:2300-5.

(*) Unidad de Movimientos Involuntarios, Instituto Especializado de Ciencias Neurológicas (MINSA).
(**) Instituto especializado de Ciencias Neurológicas (MINSA).
(***) Clínica Anglo-Americana.
(****) Hospital Nacional Guillermo Almenara (EsSalud)
(*****) Centro Médico Naval.
(******) Hospital Nacional Edgardo Rebagliati (EsSalud)