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Terapia antirretroviral: Decisión y Manejo Bases para el inicio de la terapia El conocimiento de la fisiopatología de la infección por VIH y el advenimiento de pruebas de control y seguimiento, como la carga viral y el recuento de CD4 han permitido importantes avances en el diagnóstico y seguimiento de la infección VIH y el SIDA. El VIH tiene dos características que lo distinguen: La gran reproductividad (es capaz de reproducirse hasta 10 billones de copias por día) y la mutabilidad que es consecuencia de la primera (a mayor reproducción mayor posibilidad de mutación). La Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA) disponible desde 1996, ha ocasionado una notable disminución en la morbimortalidad, demostrando ser costo efectiva (1). En nuestro país se introdujo la TARGA en el año 1997 en los Hospitales de la Seguridad Social (EsSalud), y desde el año 2003 se ha facilitado el acceso masivo al tratamiento antirretroviral a nivel nacional gracias a la aprobación de la Propuesta Peruana por el Fondo Global de Lucha contra el SIDA, tuberculosis y malaria (FGSTM), pretendiéndose alcanzar 7,000 tratamientos a nivel nacional en 2 años. El objetivo principal de la terapia es disminuir la carga viral, al nivel más bajo posible por el mayor tiempo, lo que se traduciría en “mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con infección por VIH” (2, 3). Los objetivos secundarios son: 1) Incremento de los linfocitos CD4; 2) Recuperación de la respuesta inmune específica; 3) Control de la replicación viral (carga viral indetectable): 4) Evitar la emergencia de resistencias (preservar opciones futuras); 5) Reducir la transmisión del VIH. El desarrollo de drogas antirretrovirales está íntimamente ligado al conocimiento del ciclo biológico del virus, actuando las drogas en diferentes momentos del mismo (Tabla 1): 1) Inhibidores de la fusión; 2) Inhibidores de la transcriptasa reversa; 3) Inhibidores de la proteasa; 4) Inhibidores de la integrasa.
Se ha comprobado que la erradicación del virus del VIH no es posible a corto ni mediano plazo y que por tanto debe manejarse como una infección crónica (4,5); así mismo se ha demostrado que la TARGA puede restaurar el sistema inmunológico al menos parcialmente, incluso en fases avanzadas de la infección. Por otra parte se ha observado que a mediano y largo plazo existe una toxicidad crónica de los medicamentos (por ejemplo lipodistrofia) y que es difícil mantener la adherencia al tratamiento (6,7). Por todo ello se ha pasado de una actitud terapéutica precoz a otra más conservadora y simplificada del tratamiento. En los últimos tres años se ha realizado notables avances en el conocimiento de la resistencia a fármacos antirretrovirales y su aplicación en la práctica clínica. Así mismo la disponibilidad de pruebas de resistencia permiten orientar mejor la terapéutica. Estas pruebas son de dos tipos: Genotipo, es la de más fácil realización y menor costo, identifica las mutaciones asociadas a resistencia para cada fármaco, nos dice “qué no podemos darle a un paciente” pero no indica “qué le podemos dar”; el Fenotipo es mucho más costoso y difícil de realizar, la ventaja es que nos orienta sobre los fármacos que podríamos usar en el paciente con resistencia y por otro lado es capaz de informarnos del índice de replicación viral, que es la velocidad que tiene el virus para reproducirse (4, 8). La introducción constante de nuevos medicamentos hace que las estrategias terapéuticas están sujetas a revisión constante y las guías internacionales establecen pautas que se revisan y se modifican cada año. Es necesario familiarizarse con las dosis de estos medicamentos que resultan nuevos para la practica clínica (Tabla 2).
Las grandes interrogantes respecto a la terapia son: ¿Cuándo comenzar? ¿Conquecomenzar? ¿Cuándo cambiar? ¿A qué cambiar? ¿Cuándo comenzar? Actualmente se acepta que el tratamiento de la infección crónica por VIH debe ser al menos con tres fármacos activos, lo que constituyen la TARGA. Los parámetros usados para tomar decisiones respecto al inicio y cambio en la TARGA, así como para monitorizar la eficacia de la misma son: 1) La valoración clínica que califica la condición clínica del paciente; 2) la valoración inmunológica que se refiere al recuento de CD4 (9); y 3) la valoración virológica la que se refiere a la medición de carga viral (CV) por PCR. Las guías internacionales (2,3,10,11) recomiendan iniciar TARGA en: 1) pacientes sintomáticos independiente de su CD4 y CV; 2) pacientes con CD4 < 200 cels/µL, independiente de su carga viral, aún siendo asintomáticos. Si el paciente posee un CD4 >350 cels/µL, se recomienda diferir el tratamiento y mantenerlo en vigilancia. En los pacientes asintomáticos que tienen CD4 entre 200 y 350 cels/µL, algunos expertos sugieren iniciar tratamiento cuando la CV es > 100,000 copias/ml, y si es menor se diferiría el tratamiento. Luego de analizar estas indicaciones para el inicio de TARGA podemos notar que el parámetro más importante para la decisión de inicio resulta siendo el valor de CD4. Esta consideración deriva de la evidencia de múltiples cohortes en las que se demuestra que la cifra de linfocitos CD4 es el predictor más importante de progresión clínica, mortalidad y beneficio de TARGA que la Carga Viral (12). Por lo tanto “Cuando veamos por primera vez a un paciente con Diagnóstico de VIH debemos preocuparnos de una historia clínica detallada, averiguar sobre infecciones oportunistas que ha presentado, si ha recibido alguna droga antirretroviral y luego solicitarle un recuento de Cd4”. Hemos señalado que uno de los objetivos de la terapia es la restauración inmunológica. Cuando la terapia es exitosa el aumento de la cifra de CD4 es lento, pero constante en el tiempo. En general se admite, basándose en los estudios de cinética celular, que durante el primer año de TARGA debería haber un aumento de 50 - 100 linfocitos CD4. En la práctica clínica se recomienda que el recuento de CD4 deba realizarse cada 3 - 4 meses, Las guías nacionales de EsSalud y el MINSA establecen controles semestrales, en razón a la disponibilidad del examen. Respecto a la Carga Viral debemos decir que es el principal parámetro para evaluar la eficacia de TARGA, para definir el fracaso del mismo y por tanto para tomar decisiones de cambio de tratamiento. La cuantificación estándar de la CV por la Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR) detecta cargas virales desde 400 hasta 750.000 copias/ml; dicha cuantificación tiene gran variabilidad, por lo tanto se recomienda que cuando un valor de CV sea determinante para cambio de terapia, éste debe repetirse. La recomendación es que como control debe realizarse cada 3-4 meses pero en el inicio de TARGA debe realizarse a las 4 semanas. Los protocolos nacionales establecen controles semestrales (2, 3) y MINSA un control, adicional al tercer mes (27). Cuando iniciamos TARGA en un paciente virgen (sin tratamiento previo), habitualmente ocurre lo siguiente: • La mitad de los virus se remueven en 48 horas. Los factores que correlacionan con una pobre respuesta al tratamiento son: • Pobre adherencia al tratamiento. ¿Con qué comenzar? En el momento actual la TARGA que combina al menos tres fármacos que incluyan dos Inhibidores de Transcriptasa Reversa Nucleósidos (ITRN) con un Inhibidor de Transcriptasa Reversa No Nucleósido (ITRNN) ó dos ITRN con un (ó 2) Inhibidores de Proteasa (IP), constituyen el tratamiento de elección de la infección por VIH (Tabla 3).
La evidencia establece que las alternativas de tratamiento para primera línea tienen dos posibilidades claramente diferenciadas: Inicio con ITRNN En este esquema el llamado “gold Standar” es el EFAVIRENZ, en combinación con dos ITRN (Zidovudina o Tenofovir) + (Lamivudina o Emtricitabina). Es importante comentar que la alternativa de Nevirapina en lugar de Efavirenz es bastante adecuada y el estudio 2 NN (13) ha demostrado que desde el punto de vista de eficacia ésta es la misma, aunque desde el punto de vista de efectos colaterales Nevirapina tiene mayor posibilidad de hepatotoxicidad y de rash cutáneo; sin embargo Efavirenz tiene mayores efectos colaterales sobre el sistema nervioso central y es teratogénico cosa que no sucede con Nevirapina. La guía española considera en primera línea el uso de Nevirapina, al igual que la Norma Técnica Nacional (27) pero las guías Norteamericanas establecen de primera elección al Efavirenz (2, 3) igual que EsSalud. Inicio con Inhibidores de proteasa (IP) Cuando se decide iniciar con estos principios la droga de elección es Lopinavir/ritonavir y se administra con 2 ITRN (Lamivudina o Emtricitabina) + Zidovudina. Los estudios han demostrado que Lopinavir/ritonavir es probablemente uno de los IP más potentes y de mejor perfil de resistencia (14,15). La discusión de este punto debe enfocarse cuando iniciar con ITRNN y cuando con IP (16), algunas guías han establecido que deberían usar IP aquellos pacientes con enfermedad muy avanzada, por ejemplo aquellos con CD4 menores de 100 cels/µL o cargas virales mayores de 100,000 copias/ml, sin embargo la mejor decisión podría tomarse realizando una prueba de resistencia, debemos recordar que la resistencia a ITRNN es de clase y que una sola mutación confiere resistencia a todas las drogas de esta clase (K 103 N). En los países como el nuestro las pruebas de resistencia no están disponibles y son de alto costo, por otro lado la resistencia primaria a determinados fármacos se supone no es tan frecuente. La Guía Nacional de Terapia Antirretroviral del MINSA (27) establece que el esquema de inicio será con Zidovudina, Lamivudina y Nevirapina, que como se ha comentado es una alternativa perfectamente válida con amplia evidencia de eficacia y que muchas guías internacionales también consideran de primera línea (17,18,19), la Guía de EsSalud establece el uso de Efavirenz en primer lugar pero coloca como primera alternativa el uso de Nevirapina. Otro punto importante es, si la combinación de tres ITRN (Abacavir + Lamivudina + Zidovudina) representa una alternativa, al respecto debemos decir, que sólo sería una alternativa de tercera línea en circunstancia muy especiales en la que un paciente no puede usar o no estén disponibles los ITRNN o los IP. La eficacia de este esquema es mucho menor que la descrita para los anteriores y la duración de la supresión de la carga viral es mucho menos duradera (20), quizás la única ventaja que pudiera tener es que los tres medicamentos se encuentran disponibles en una tableta y el paciente sólo debe tomar una tableta BID. Finalmente debemos señalar algunos regímenes actualmente no recomendados: • Monoterapia (excepto en prevención de transmisión perinatal). Respecto a la combinación de fármacos también debemos establecer algunas no recomendables: • Didanosina + Estavudina. ¿Cuándo cambiar? Un tratamiento puede fracasar por diversas razones, incluyendo la resistencia viral inicial a una o más drogas, alteraciones en la absorción o el metabolismo de una droga y, fundamentalmente, por dificultades en la adherencia (9,10) del paciente al mismo. Por estos motivos, siempre deben descartarse las causas no relacionadas con la resistencia antes de indicar un cambio en el régimen, idealmente debemos tener una prueba de resistencia (genotipo o fenotipo) (8, 22, 23). Siempre que tomemos la decisión de cambiar una terapia debemos pensar que se están limitando futuras opciones terapéuticas para el paciente. Algunas veces los cambios pueden demorarse si los recuentos de CD4 están por encima de 250 cels/µL y la carga viral no ha subido por arriba de 1000. El fracaso terapéutico esta definido por: 1) Fracaso virológico: cuando al 4to o 6to mes de tratamiento las copias del virus son > 400/ml (ó > 50 a las 48 semanas si se utiliza una prueba ultra sensible). 2) Rebote virológico: CV detectable, repetida, luego de haber estado indetectable. 3) Fracaso Inmunológico: Incremento de CD4 Inferior a 25 o 50 cls/µL en el primer año de tratamiento ó disminución del CD4 por debajo del nivel inicial, estando en tratamiento. 4) Fracaso Clínico: Cuando ocurren eventos que son marcadores de SIDA (infecciones oportunistas) después de tres meses de terapia, excluyéndose el síndrome de reconstitución inmune. De todos ellos el más importante es el fracaso virológico, pues decide el cambio de la terapia (2,3). Cuando se considera un cambio se debe pensar en la potencia del régimen sustituido y la probabilidad de tolerancia o adherencia al nuevo régimen. Sin embargo además del fracaso virológico, pueden ser los efectos colaterales agudos o toxicidad a largo plazo, los que pueden llevar a cambiar el TARGA. Cuando el cambio de terapia es por efectos adversos o intolerancia y la CV es indetectable se debe realizar la sustitución selectiva del fármaco implicado (6, 24, 25, 26). Los cambios en TARGA son muy comunes especialmente durante los dos primeros años. El tratamiento requiere modificaciones en aproximadamente el 50 % de los pacientes. Existen dos circunstancias especiales que comentar: La primera está referida al fracaso virológico aislado con una carga viral menor ha 1000, pero con un paciente en perfectas condiciones clínicas y CD4 estable y mayor ha 250 cls/µL, en estas condiciones algunos expertos recomendarían no cambiar, sin embargo este paciente debería tener una prueba de resistencia (8, 22, 23). La segunda circunstancia especial es en que momentos, antes de un cambio, debemos pedir una prueba de resistencia. Aquí la respuesta depende de los recursos con que contemos, idealmente debemos pedir una prueba de resistencia cada vez que pensemos en fracaso, pero ante las limitaciones de recursos, quizás el mejor momento para pedir una prueba de resistencia sería antes de un segundo cambio, ya que el primer cambio luego de un primer fracaso casi siempre implica un cambio de todas las drogas y puede no ser necesario una prueba de resistencia. Debemos recordar que los regimenes con ITRNN son altamente sensibles y que una sola mutación puede hacer fracasar el régimen. Los efectos adversos de las drogas antiretrovirales son diversos (Tabla 4), sin embargo los cambios de agentes antirretrovirales debido a efectos colaterales, pueden incluir: • Diarrea severa, que persiste por varias semanas incluso después del uso de Loperamida (usualmente Nelfinavir, Saquinavir o Ritonavir). Las toxicidades a largo plazo usualmente son problemas de lipodistrofias y se han relacionado sobre todo al uso de Inhibidores de Proteasa y Estavudina; en los últimos años se ha planteado sustituir los IP de un régimen exitoso por los ITRNN (siempre que el paciente no los haya recibido antes) y existen una serie de trabajos randomizados que muestran seguridad y buenos resultados.
El cambio de un esquema antirretroviral, en casos de sospecha de fracaso terapéutico debe ser asesorado por un experto, debiéndose evaluar lo siguiente: Valoración del paciente • Revisión del historial de tratamiento antirretroviral. ¿A qué cambiar? Cuando el cambio de TARGA ocurre como consecuencia de fracaso, el esquema a utilizar debiera incluir drogas completamente nuevas para el paciente y que a priori no tengan resistencia cruzada con aquellas utilizadas históricamente en el mismo (22). Considerando la alta frecuencia de mutaciones comunes que generan resistencia cruzada entre los IP, el uso de doble IP debe ser usado con mucho criterio y recordar que el único IP que tiene una mutación distinta de resistencia en relación a otros IP es el Nelfinavir. En caso no pueda modificarse todo el régimen (situación que no es ideal) debiera agregarse por lo menos dos nuevos agentes. Actualmente se recomienda que se utilicen dosis bajas de ritonavir para aumentar los niveles de otros IP y de esta manera utilizar esquemas de doble IP (ritonavir sólo es un potenciador). Cuando se construye un régimen secundario debemos tener en cuenta que la resistencia entre los ITRNN es cruzada y que por tanto si el esquema de fracaso ha tenido un ITRNN es casi seguro que se ha generado una resistencia de clase y no se recomienda usar un ITRNN en el nuevo esquema. Cuando se dispone de pruebas de resistencia la recomendación es cambiar las drogas en base a estas, cuando no se tiene estas pruebas se sugiere cambiar todo el esquema y recordar la resistencia cruzada. El termino “terapia de rescate” generalmente se aplica a aquellos pacientes que han experimentado fracaso virológico luego de haber recibido al menos dos regimenes combinados, o para aquellos pacientes que han desarrollado resistencia a las tres clases de drogas (ITRN; ITRNN e IP), en estas circunstancias la información que las pruebas de resistencia pueden brindar es clave para el éxito del nuevo régimen, en la Guía Nacional del MINSA se considera como terapia de rescate a la terapia que se establece luego del primer fracaso, y se ha planteado que se indicarán dos inhibidores de transcriptasa reversa nucleósidos que el paciente no halla utilizado previamente más un inhibidor de proteasa potenciado que es el Lopinavir/ritonavir (14,15). Finalmente debemos señalar que fundamentalmente los IP y los ITRNN tienen una serie de interacciones con otros medicamentos que deben considerarse para su prescripción. Por ejemplo Cisaprida, antihistaminicos (Astemizol, Terfenadrina) y psicotropicos (Midazolan, Triazolan) no debe usarse con Efavirenz ni con los IPs. Así mismo drogas hipolipemiantes como Sinvastatina o Lovastatina no debe usarse conjuntamente con los IPs. Referencias bibliográficas
Profesor Auxiliar de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres Médico. Médico Asistente del Servicio |
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