Rolando Calderón Velasco(1)

EL FACTOR NUCLEAR KAPPA-BETA

La activación del factor nuclear Kappa-beta (NFKb) ha sido relacionado al comienzo de la ateroesclerosis.

Su activación es controlada por una familia de inhibidores (IKBs) que se ligan a los dímeros del NFKb y bloquean la sección de la localización nuclear y así retienen al complejo en el citoplasma.

El NFKb activa una variedad de genes relacionados a la fisiopatología de la pared de los vasos que incluyen citoquinas, quemoquinas y moléculas de adhesión de los ⁽¹⁸⁾ leucocitos.

El NFKb activado ha sido identificado "in situ" en placas ateroescleróticas de seres humanos pero no en vasos ⁽¹⁹⁾ sin ateroesclerosis.

Múltiples genes cuyos productos están comprometidos en el proceso de ateroesclerosis son regulados por el NFKb.

Moléculas de adhesión de los leucocitos como el VCAM-1, ICAM-1 y E-selectina, como también las quemoquinas que atraen a los monocitos (MCP-1) y la interluquina 8. Todas ellas ayudan a reclutar monocitos hacia la íntima arterial. La inducción de otros genes dependientes del NFKb como el del factor tisular llevan el balance hacia el lado de la coagulación.

Hay que recordar, para comprender la complejidad del proceso de la ateroesclerosis que la hipercolesterolemia regula la expresión hacia arriba del VCAM-1 en el endotelio.

Una vez que los leucocitos se adhieren al endotelio, entran en la pared dirigidos por quemoquinas dependientes del NFKb como la MCP-1, ya mencionada, en modelos animales, la deficiencia de moléculas de adhesión reduce la formación de lesiones ateroescleróticas.

Estrés oxidativo

Varios factores de riesgo para ateroesclerosis que incluyen hipertensión, hiperlipidemia y diabetes tienen en común la generación de estrés oxidativo intracelular. Estas especies reactivas de oxígeno (ROS) son anuladas por los antioxidantes tanto enzimáticas como no enzimáticos.

Varios estudios sugieren que los diversos agentes que activan el NFKb también elevan las ROS y que los antioxidantes inhiben la activación del NFKb ⁽²⁰⁾.

Dislipidemia

Cuando las moléculas de LDL son atrapadas en una arteria sufren un proceso de oxidación. Una vez oxidadas son internalizadas por los macrófagos por intermedio de los receptores basureros (scavengers) presentes en la superficie de los macrófagos.

Varios estudios sugieren que altos niveles de LDL y de LDL oxidadas actúan como señales pro oxidantes y que en monocitos expuestos a la LDL oxidasa se activa el NFKb e induce la expresión de los genes ya mencionados. Estudios en animales in vivo demuestran que las partículas de VLDL también activan el NFKb⁽²¹⁾.

Recientes hallazgos sostienen el concepto de que los PPARs suprimen la inflamación crónica en la pared de los vasos y lo hacen interfiriendo con varios pasos en la vía de señalización del NFKb ⁽²²⁾.

Hipertensión y angiotensina

La angiotensina II genera una respuesta inflamatoria tanto en las células endoteliales como en las células del músculo liso que parece depender de la generación de estrés oxidativo y de la activación del NFKb.

La angiotensina regula tanto sus efectos hemodinámicos como inflamatorios a través del receptor de angiotensina I.

En las células vasculares la angiotensina genera estrés oxidativo por la producción de superóxido o por la estimulación de la generación de ROS en la mitocondria. Estas últimas acciones con la activación del NFKb.

Los inhibidores selectivos del AT1 bloquean estas respuestas.

Diabetes

La hiperglicemia produce estrés oxidativo intracelular. La formación de productos avanzados de la glicación (AGES) generan radicales libres de oxígeno. Los AGES se ligan a su receptores (RAGE) lo que resulta en estrés oxidativo intracelular. Además la hiperglicemia activa el NFKb y promueve la adhesión de leucocitos al endotelio.

Homocisteina

Un aumento de niveles de homocisteina en el plasma es un factor de riesgo independiente para la ateroesclerosis y la enfermedad tromboembólica. Se postula que la homocisteina induce disfunción endotelial. Se sugiere que la homocisteina crea estrés oxidativo y la consecuente activación del NFKb. La exposición de las células del músculo liso en cultivos a niveles fisiológicos de homocisteina lleva a un marcado incremento en la proliferación del músculo liso vascular y se piensa que esto es debido, en parte, al aumento en la expresión de la ciclina 1 (las ciclinas son proteínas fosfolizadoras de las quinasas que intervienen en el ciclo celular) y esta actividad es importante para la profileración de las células del músculo liso vascular.

La homocisteina suprimiría el óxido nítrico producido en el endotelio lo que favorecería la disfunción endotelial⁽²³⁾.

Agentes infecciosos

Hay cada vez mayor interés en el posible rol de agentes microbianos como estímulos que inician la inflamación arterial.

Han sido señalados dos clases de microorganismos: el virus citomegálico y la clamidia de la neumonía. Ambos han sido identificados en ateromas de las arterias coronarias y hay hallazgos preliminares, de que el tratamiento con antibióticos disminuiría el número de eventos coronarios. En células del músculo liso vascular el virus citomegálico produce ROS o activa el NFKb. Adicionalmente los virus pueden actuar como agentes protrombóticos ^{(24, 25)}.

La proteína del choque de calor 60 (HSP 60) de la clamidia se encuentra en ateroma en seres humanos. Activa el NFKb y aumenta la expresión de la metaloproteinasas en los macrófagos⁽²⁶⁾.

Ateroprotección y supresión del sistema NFkb

Ciertos nutrientes tienen, en común, la habilidad de suprimir el sistema NFKb y disminuir así la disfunción endotelial. Los ácidos grasos no saturados de cadena larga se asocian con una disminución en el riesgo de ateroesclerosis. Los ácidos grasos omega 3 inhiben la expresión de las citoquinas inflamatorias, reducen la producción de peróxido de hidrógeno e inhiben el sistema NFKb. En contraste los ácidos grasos saturados no inhiben la activación de las citoquinas, pero sí lo hace el ácido oleico, componente principal de la llamada dieta mediterránea.

La aterogénesis disminuye también por una variedad de agentes que reducen el estrés oxidativo. Se ha postulado que en seres humanos los antioxidantes reducen el riesgo de ateroesclerosis. Algunas vitaminas como la A, la C, la E, como también el beta caroteno. El zinc, el selenio y el magnesio pueden contrarrestar la aterogénesis inicial al inhibir la oxidación de las LDL o disminuyendo la producción de ROS. Algunos de estos antioxidantes aparentemente inhiben el sistema NFKb⁽²⁷⁾ .

Activación del sistema NFkb por agentes proaterogénicos y el sistema NFKb y la vida y muerte de las células vasculares

La activación del sistema NFKb está asociado con resistencia a la apoptosis, un mecanismo sería a través de genes que promueven la resistencia a la apoptosis. La activación del sistema NFKb suprime la activación de las caspasas al aumentar la expresión de los inhibidores de la apoptosis, como también suprime la salida del citocromo C de las mitocondrias.

Además de esta acción antiapoptótica, el NFKb induce la expresión de genes protectores en las células vasculares como la heme oxigenasa o la superóxido dismutasa⁽²⁸⁾.

Propiedades antiinflamatorias de la HDL

La más reconocida habilidad de las HDL es promover la salida del colesterol de las células, lo que previene la acumulación de células espumosas en la pared arterial. Pero tiene otras propiedades más. Por ejemplo es un efectivo antioxidante. La lipoproteínas de la HDL, apoA-1 y Apo-2, como también otras apoproteinas que se cotransportan con la HDL como la paraoxonasa tienen propiedades antiinflamatorias. En consecuencia la HDL inhibe la oxidación de las LDL y las vuelve menos aterogénicas. Inhibe también la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales y por lo tanto reduce el reclutamiento de los monocitos.

Todos estos monocitos aumentan su importancia en la protección contra la ateroesclerosis ⁽²⁹⁾.

Sin embargo, en determinadas circunstancias, como expondremos en la sección sobre fosfolípidos oxidados, la HDL puede transformarse en pro-aterogénica.

LOS FOSFOLÍPIDOS OXIDADOS Y LA Lp (a) EN LA ATEROESCLEROSIS

Los fosfolípidos son componentes esenciales de las lipoproteínas y de las membranas celulares. Están compuestos de ácidos grasos unidos al glicerol. Son susceptibles de oxidarse.

Los fosfolípidos se acumulan en condiciones de estrés oxidativo durante inflamaciones virales y en condiciones inflamatorias como la artritis reumaoide y la ateroesclerosis.

Interaccionan con receptores específicos que median la aterogénesis. Se ha demostrado su presencia en la pared de los vasos en todos los estadíos de la ateroesclerosis.

Estimulan la proliferación de células del músculo liso, aumentan la expresión del factor tisular en las células endoteliales - activan las plaquetas.

Inhibiendo los receptores que reconocen los fosfolípidos oxidados mejora la ateroesclerosis.

La HDL altera el metabolismo de los fosfolípidos oxidados. La HDL contiene proteínas como la apoliproteina A - I y enzimas como la paraoxonasa que pueden prevenir la formación de fosfolípidos oxidados o destruirlos cuando ya han sido formados.

La Apo A-I transfiere los fosfolípidos a la HDL para su destrucción. La falta de paraoxonasa aumenta la ateroesclerosis, cuando hay exceso de fosfolípidos oxidados, estos inhiben las enzimas mencionadas y pueden convertir a la HDL en proinflamatoria.

En un estudio de Tsimikas y col.⁽³⁰⁾ estudiaron los niveles de la HDL oxidasa y la Lp (a) en 504 pacientes inmediatamente antes de la angiografía coronaria.

Entre los pacientes menores de 60 años aquellos en el cuartil más alto para los fosfolípidos oxidados y Lp (a) tuvieron tres veces mayora riesgos de aumento de las lesiones coronarias. Si además había hipercolesterolemia el riesgo aumentaba.

Homocisteína

Estudios epidemiológicos llevados a cabo durante los últimos años han asociado la hiperhomocistinemia con riesgo elevado de aterotrombosis.

En un metaanálisis de estudios prospectivos se concluyó que una reducción del 25 por ciento en la concentración sérica de homocisteína (aproximadamente una reducción de 3 micromoles por litro) se asociaba con un menor riesgo (11%) en enfermedad cardiaca isquémica y un 19% de disminución de riesgos de accidente cerebro vascular ⁽³¹⁾.
.
Sin embargo estudios recientes como el Vitamin Intervention for the Prevention of Stroke (VISP) en el cual dos grupos de pacientes con accidentes cerebrovascular (368 en total) fueron tratados con diferentes dosis de ácido fólico, Vitamina B12 y Vitamina B6.

Después de dos años, se redujo la homocisteína, pero no hubo diferencia significativa en los eventos vasculares en los dos grupos ⁽³²⁾.

Los resultados del Norwegian Vitamin Trial⁽³³⁾ y el Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2⁽³⁴⁾ presentan resultados similares.

En el estudio NORVIT se investigó prevención secundaria en 3,749 pacientes que habían tenido un infarto agudo y fueron tratados con ácido fólico, Vitamina B12 y Vitamina B6. Después de cuarenta meses, a pesar de una disminución del 27% en la concentración de homocisteína no hubo diferencias en la recurrencia del infarto.

El estudio HOPE 2 reclutó 5522 pacientes con enfermedad vascular o diabetes que fueron tratados con una combinación de las vitaminas y el ácido fólico por un período de cinco años y, también a pesar de la reducción de la homocisteína no hubo significativa reducción en el riesgo.

Se han ensayado algunas explicaciones para estos hallazgos.

Una es que el ácido fólico promueva la proliferación celular en la placa ateroesclerótica.

Otra explicación es la metilación de genes que derivaría en cambios en el fenotipo celular y promovería el desarrollo de la placa.

Se ha sugerido también que sería a través de la metilación de la L-arginina a dimetil arginina asimétrica que inhibe la actividad de la sintasa del óxido nítrico lo que aumenta el riesgo de enfermedad vascular⁽³⁵⁾.

Fibrinógeno

El fibrinógeno es una globulina de alto peso molecular sintetizada en el hígado. Se almacena en las plaquetas y se libera cuando estas son activadas por las citoquinas. Su aumento incrementa depósitos de fibrina.

Los metaanálisis han encontrado una relación independiente con la enfermedad coronaria ⁽³⁶⁾.

Las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y factor VII y su relación con la enfermedad coronaria fueron estudiadas en el estudio PESME.

El riesgo ajustado para la edad, con un aumento de una desviación estándar del fibrinógeno fue de 1.6 ⁽³⁷⁾ .

En un estudio, publicado en JAMA en el 2003, Hackam y col.⁽³⁸⁾ estudiaron los factores emergentes de riesgo para ateroesclerosis PCR LP (a), fibrinógeno y homocisteina. Revisaron 373 estudios relevantes y concluyeron que su uso óptimo en investigaciones de rutina y estratificación de riesgo queda por ser determinadas.

Quisiera remarcar lo de estratificación del riesgo. Creo que si el uso de estos nuevos factores o marcadores nos ayuda a estratificar el riesgo serían de gran utilidad.

Los valores normales de fibrinógeno varían entre 150 y 450 mg/dl. Valores superiores a los 300 mg duplican el riesgo de un ataque cardíaco.

El fibrinógeno forma trombos murales que explican el crecimiento "a saltos" del ateroma, lo que explicaría la presentación de infartos en arterias aparentemente poco comprometidas.

Aumenta con la edad: 10 mg por cada década. Aumenta notablemente con el tabaquismo, pero también con la hipertensión, el síndrome metabólico, la diabetes mellitus y la menopausia, está asociado a la calcificación arterial.

La mayoría de estudios dividen a los sujetos estudiados en tercios según los niveles de fibrinógeno, los que están en el tercio superior tienen mayor riesgo. De ahí, como ya lo hemos notado anteriormente (ver sección sobre la PCR) la necesidad de hacer estudios poblacionales para tener valores nacionales propios.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF alfa)

Es una citoquina producida por el tejido adiposo a partir de un propéptido de 212 aminoácidos que da lugar a una proteína de 185 aminoácidos. Su gen se localiza en el cromosoma 7p21.

Ejerce diferentes funciones en diferentes órganos:

Activa la producción de interluquinas 1-6. En el hipotálamo, libera el factor liberador de corticotrofina (CRH). Suprime el apetito por eso en un comienzo se le denominó caquexina porque se encuentra elevada en el cáncer. Produce fiebre. En el hígado estimula la producción de proteína C reactiva. Aumenta la resistencia a la insulina⁽³⁹⁾.

Aumenta la agregación plaquetaria. Produce oclusión vascular y por ende necrosis tumoral, de ahí su nombre. Sus concentraciones están aumentadas en la insuficiencia cardiaca. Potencia la apoptosis. Ver nuestro artículo sobre apoptosis ⁽⁴⁰⁾.

Reduce la síntesis del óxido nítrico al disminuir la sintasa endotelial. Interviene en la patogenia de la diabetes mellitus y de la ateroesclerosis ⁽⁴¹⁾.

Su peso molecular es de 17k daltons (un kilodalton son mil daltons y un dalton es equivalente a 1/16 de la masa del átomo de oxígeno).

Últimamente se está utilizando como referencia la masa del hidrógeno que es igual a la unidad.

Lo enumerado anteriormente demuestra la importancia del TNF alfa en la patogenia de enfermedades como la diabetes que se acompañan de aumento de la ateroesclerosis.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) estimula la producción de endotelina y angiotensinógeno.

Se ha encontrado correlación entre los niveles de TNF alfa y la presión sistólica.

El TNF alfa determina la disfunción endotelial ligada a la resistencia a la insulina.

Adiponectina

La adiponectina es una proteína que se sintetiza, exclusivamente, en el tejido adiposo blanco. Consta de 247 aminoácidos con una masa molecular de 30 KD. Tiene una estructura cristalográfica similar a la del TNF alfa.

Circula en el plasma como estructura trimérica, hexamérica o polimérica. Su concentración en plasma es de 5 a 20 ug/ml.

Actúa incrementando la fosforilización por la tirosina del receptor de la insulina produciendo aumento de la sensibilidad a la insulina. Juega un papel crucial en la regulación del consumo de energía y en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos.

Aunque es secretada por el tejido adiposo, sus niveles son más bajos en los obesos, lo que difiere de otras adipocitocinas cuyos niveles están aumentados en la obesidad.

Se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) es capaz de reducir la expresión y secreción de la adiponectina, lo que explicaría la reducción de la adiponectina en los obesos.

Se ha encontrado niveles bajos de adiponectina en sujetos hipertensos, en sujetos diabéticos y en individuos con cardiopatía coronaria.

Los niveles plasmáticos son menores en hombres que en mujeres.

Diversos estudios han demostrado que los niveles bajos de adiponectina se hallan ligados al grado de resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia.

Hotta ⁽⁴²⁾ ha publicado una correlación negativa entre los niveles de adiponectina y los triglicéridos plasmáticos y una correlación positiva entre adiponectina y los niveles de colesterol HDL, en sujetos diabéticos tipo 2.

Matsubura demostró que las concentraciones de adiponectina se correlacionaban negativamente con los triglicéridos y el índice aterogénico (Colesterol total/colesterol HDL) y apolipoproteina B y E y positivamente con el colesterol HDL y la apolipoproteina A1 en mujeres no diabéticas ⁽⁴³⁾.

Se ha observado que la adiponectina disminuye las enzimas gluconeogénicas.

Stefan⁽⁴⁴⁾ ha demostrado una correlación negativa entre la concentración de apiponectina en ayunas con la producción endógena de glucosa.

Se ha descrito acción antiesclerótica de la adiponectina que se realizaría a través de sus propiedades antiinflamatorias como también sus efectos sobre la proliferación de las células del músculo liso y la supresión de la conversión de los macrófagos en células espumosas.

Útimamente se está escribiendo mucho sobre lo que se llama adiponectina de alto peso molecular (unión de varios hexámeros de adiponectina).

Se piensa que los individuos diabéticos tiene menores niveles de esta adiponectina de alto peso molecular comparados con los individuos que son sensibles a la insulina y que el desarrollo de la diabetes tipo 2 estaría asociado a un progresivo decrecimiento de las formas de alto peso molecular. Lamentablemente, en el momento, no es fácil determinar este tipo de adiponectina.

CÁLCULO DE LOS FACTORES DE RIESGO PARA ENFERMEDAD CORONARIA

Hay numerosas fórmulas para calcular el riesgo de enfermedad coronaria.

Los más conocidos son el de Framingham⁽⁴⁵⁾ y el del estudio PROCAM⁽⁴⁶⁾.

En el de Framingham los factores considerados son: Edad. Presión arterial sistólica. Colesterol total. Colesterol HDL. Tabaquismo.

En el PROCAM son: Edad. Colesterol LDL. Colesterol HDL. Triglicéridos. Hábito de fumar. Diabetes Mellitus. Historia de Infarto. Presión sistólica.

Como se ve son similares, lo notable es que no incluyen, todavía, los factores relacionados a la inflamación.

Por lo tanto actualmente, el médico debe insistir en disminuir en sus pacientes los factores de riesgo tradicionales.

Puede observarse que en ninguno de los métodos de evaluar, el riesgo coronario se menciona al peso corporal.

En un estudio reciente de Adams, col.⁽⁴⁷⁾ sobre Sobrepeso, Obesidad y el riesgo de muerte en personas de 50-71 años, efectuado en 527,265 personas, seguidas por diez años, se encontró que el riesgo de muerte estaba aumentado para las categorías más altas y más bajas del Índice de Masa Corporal y que el exceso de peso, durante la etapa media de la vida (51-70 años), incluyendo el sobrepeso (IMG 25.0 - 29.91) estaba asociado con un aumento en el riesgo de muerte.

De otro lado publiqué en Diagnóstico ⁽⁴⁸⁾ un comentario sobre un artículo aparecido en "Lancet" titulado:¿Debemos continuar usando el Índice de Masa Corporal como un factor de riesgo vascular? En él se concluye que solo la obesidad severa estuvo asociado con la mayor mortalidad cardiovascular.

Concluía que la incertidumbre no debe significar abandonar la política de prevención contra el exceso de peso corporal.

Conclusión

La etiopatogenia de la ateroesclerosis es muy compleja. Sería imposible cubrir todos sus aspectos en un artículo como este. Por eso, no están mencionados, entre otros factores, las plaquetas, las moléculas de adhesión de las células del endotelio, las metaloproteinasas, el PAI - 1 etc, cuyo estudio está dando ya origen a nuevos tratamientos y abriendo un nuevo panorama en el manejo de la enfermedad cardiovascular.

Nota: Cuando ya esta revisión había sido enviada para publicación, se han publicado tres artículos, relacionados al tema que considero serán de interés para el lector.

-Puntmann VO. How to guide on biomarkers: biomarker definitions, validation and applications with examples from cardiovascular disease Postgraduate Medical Journal 2009;85:538-545.
-Kolb H. The global diabetes epidemic is a consequence of life-style induced low grade inflammation. Diabetologia OL. 4 Nov. 09.
-Bays HE. "Sick Fat", metabol ic disease, and atherosclerosis. Am J Med 2009;122 (suppl 1) 526-537.

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Profesor Emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina.