Hartwig W. Bauer, Schanaz Alloussi, Günther Egger, Hans-Martin Blümlein, Gabriel Cozma, Claude C. Schulman,
en representación del Grupo de Estudio Multicéntrico de ITU
European Urology 2005;47:542-548

Resumen

Objetivo: Investigar el efecto preventivo a largo plazo del inmunoterápico OM-89 en comparación con placebo en la infección del tracto urinario (ITU) recurrente en una gran cohorte de mujeres. Métodos: Fueron seleccionadas en este estudio doble ciego multicéntrico, mujeres adultas 3 con cuadro clínico de ITU aguda y análisis de orina (>10 bacterias/mL). Las pacientes recibieron el inmunoterápico OM-89 ó 1 cápsula al día durante 90 días, 3 meses sin tratamiento, luego los primeros 10 días de los meses 7, 8 y 9, realizándose seguimiento durante 12 meses. Los criterios de eficacia primarios fueron los índices de ITU durante los 12 meses, la distribución de las ITU y la proporción de pacientes con ITU. Resultados: Se trató a un total de 453 pacientes, 231 en el grupo activo y 222 en el grupo placebo. La tasa promedio de ITU luego del inicio del tratamiento fue significativamente menor en el grupo activo que en el grupo placebo (0,84 versus 1,28; p < 0,003), correspondiente a una reducción de 34% en las ITU en las pacientes tratadas con OM-89. En el grupo activo, 93 pacientes (40,3%) tuvieron 185 ITU luego del inicio del estudio, en comparación con 276 ITU en 122 pacientes (55,0%) en el grupo placebo (p = 0,001). El perfil de seguridad de OM-89 fue bueno. Conclusiones: OM-89 redujo significativamente la incidencia de ITU durante los 12 meses del periodo del estudio incluyendo 3 meses de tratamiento y tres cursos de refuerzo de 10 días. Estos resultados confirman que OM-89 es un componente valioso en el tratamiento de la ITU recurrente.

Palabras clave: Infecciones del tracto urinario, inmunoterapia, extracto bacteriano, OM-89

Introducción

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son comunes en la ^{(1, 2)} práctica médica . Son más frecuentes en mujeres, y 1/3 de ellas experimentarán por lo menos una ITU en algún momento de su vida; son causa principal de morbilidad en pacientes con disfunción vesical y en ^{(3, 4)} pacientes con catéter . El patógeno predominante es E. coli; y el uso empírico de antibióticos comúnmente produce mejoría rápida de la ^(2,5) infección . Las ITU recurrentes afectan a las mujeres de todas las ^(2,6)
edades , y se ha estimado que en Estados Unidos, 10,8% de mujeres mayores de 18 años presentaron por lo menos una ITU durante los ⁽⁷⁾ últimos 12 meses , siendo una carga tanto para la paciente como para los recursos de atención médica; se ha estimado el costo anual de ⁽⁷⁾ tratamiento de ITU en Estados Unidos en US$ 1,6 mil millones . Los tratamientos antimicrobianos a baja dosis administrados diariamente o postcoitalmente pueden ser eficaces en la prevención de las ⁽⁸⁾ recurrencias , pero su uso está limitado por la resistencia bacteriana ^{(9, 10)} incluso a antibióticos de nueva generación , y el potencial de ⁽¹¹⁾ atenuación de la respuesta del huésped . La administración oral de un inmunoterápico es la alternativa de prevención de recurrencias sin los efectos no deseados del tratamiento antibiótico. OM-89 corresponde a 6 mg de extracto bacteriano liofilizado de cepas seleccionadas de E. coli que ha demostrado disminuir la mortalidad provocada por E. coli, S. ⁽¹²⁾ typhimurium y P. aeruginosa en animales , y tiene actividad sobre ⁽¹³⁾ macrófagos y linfocitos . Los estudios clínicos demuestran una disminución estadísticamente significativa de episodios de ITU en ^(14-21) pacientes de toda edad tratados con OM-89 . El presente estudio investiga el efecto preventivo a largo plazo de OM-89 en ITU recurrente no complicada en una gran cohorte compuesta solo por mujeres.

Métodos

Este es un estudio al azar, doble ciego, multinacional, de dos grupos de tratamiento paralelos de pacientes con ITU recurrente en 52 centros (Austria, Bélgica, República Checa, Alemania, Hungría, Polonia, Portugal, República Eslovaca y Suiza). Se incluyó pacientes entre 18 y 65 años con historia de ITU recurrente (³ 3 episodios en el año anterior), signos clínicos de ITU aguda persistente por lo menos durante 2 días, y 3 conteo bacteriano ³ 10 en orina. Se excluyeron trastornos urogenitales neurogénicos o complicados, fiebre severa, enfermedad cardiovascular grave e insuficiencia renal o hepática. Se permitió el tratamiento de la ITU aguda con antibióticos o antisépticos. Se prohibió el tratamiento antibiótico a largo plazo y el tratamiento inmunomodulatorio reciente o concomitante. Se seleccionó al azar a las pacientes para recibir OM-89 (Uro-Vaxom®) o placebo. El régimen de dosificación fue una cápsula diaria durante los meses 1 a 3, ningún tratamiento durante los meses 4 a 6, una cápsula diaria durante los primeros 10 días de los meses del 7 a 9, y sin tratamiento durante los meses 10 a 12. Se programaron seis
visitas: días 30, 90, 180, 27 y 360. En caso de ITU, las pacientes debían acudir al centro inmediatamente. En la primera visita, se seleccionó a las pacientes y la evaluación de ITU aguda incluyó fecha de inicio y presencia de disuria, ardor durante la micción, y tratamiento concomitante. Se tomaron muestras de sangre y orina, y se realizó un examen físico. Se instruyó a las pacientes sobre el estudio, y se les entregó la medicación y tarjetas de control diario para registrar la administración de la medicación del estudio y cualquier signo o síntoma que sugiriera la ocurrencia de ITU. Durante las visitas de control, se recopiló información sobre los eventos adversos, medicación concomitante e ITU intercurrente y se determinó el cumplimiento del tratamiento. Se obtuvo muestra de orina en la primera visita de control (Día 30), y se tomaron muestras de sangre en la tercera y quinta visitas de control (Días 90 y 270). Se realizaron evaluaciones globales de eficacia y seguridad en la sexta visita y en la visita final. Se definió la ITU 3 ⁽²²⁾ aguda como un conteo de ³ 10 /mL gérmenes en orina que ocurriera luego de por lo menos una semana sin antibióticos y acompañada de por lo menos dos de tres síntomas durante un mínimo de 2 días: disuria, polaquiuria, ardor durante la micción. Las mediciones primarias de resultados fueron la tasa de ITU agudas durante 12 meses, distribución de ITU por paciente, y la proporción de pacientes con por lo menos una ITU posterior al inicio del estudio. Las mediciones secundarias fueron la * 188189 intensidad de los signos y síntomas y la duración de la ITU aguda, la frecuencia de prescripciones de anti infecciosos y la evaluación de la eficacia global por investigadores y pacientes.

Métodos estadísticos

Todas las pacientes seleccionadas al azar con por lo menos una dosis de la medicación del estudio se incluyeron en el análisis de “intención de tratamiento” (ITT). La población según protocolo comprendió a pacientes que cumplieron con todos los criterios de inclusión y tratamiento primario, que tuvieron datos en todas las seis visitas, que cumplieron con por lo menos 70% del régimen de medicación, que no tuvieron mayores violaciones del protocolo. Se calculó el tamaño de la muestra en 200 pacientes por grupo de tratamiento. Se realizó la comparación entre los dos grupos de tratamiento mediante el análisis de varianza (ANOVA), la prueba de 2 Mann-Whitney, prueba c de Fisher. Se comparó los índices de recaída entre los grupos de tratamiento usando ANOVA, se analizó la proporción de pacientes con ITU con la prueba de Cochrane-Mantel-Haenszel, y se analizó la distribución de los casos de ITU por paciente con la prueba de Mann-Whitney. Se estimó el efecto del tratamiento por centro y se calculó un factor ponderado para el efecto del tratamiento general de ⁽²³⁾ acuerdo con Fleiss . Se determinó los intervalos de confianza al 95% para el efecto del tratamiento. Se analizaron las variables secundarias de eficacia de modo descriptivo para la interpretación exploratoria.

Resultados

454 pacientes fueron incluidas, 232 asignadas al azar a OM-89 y 222 a placebo (Figura 1). Los grupos de tratamiento eran similares en todas las características iniciales (Tabla 1). El patógeno detectado con más frecuencia fue E. coli (Tabla 2). En la población con intención de tratamiento, el índice promedio de ITU después del inicio del estudio, fue significativamente menor en el grupo activo que en el grupo placebo (0,84 versus 1,28; p = 0,0026, ANOVA bilateral). El efecto promedio de
tratamiento no ponderado fue -0,44% (límites de confianza al 95% -0,73, -0,15), correspondiente a la reducción de 34% del índice de recaída en las pacientes tratadas con OM-89. La tasa promedio de ITU fue mayor en el grupo placebo que en el grupo activo y la diferencia grupal acumulada general fue estadísticamente significativa a favor de OM-89 (p < 0,003, Figura 2a). Se confirmó el efecto significativo del tratamiento mediante análisis de regresión múltiple para el número de episodios de ITU antes del estudio, por edad y centro. Se observó un resultado similar en la población según el protocolo (p < 0,001, Figura 2b). En el grupo activo, 93 pacientes (40,3%) tuvieron un total de 185 ITU después del inicio del estudio, en comparación con 276 ITU en 122 pacientes .

Figura 1: Distribución de los pacientes

(55,0%) del grupo placebo, es decir una reducción de 14,7% (intervalo de confianza al 95% -23,8% a -5,6%; prueba bilateral de Cochrane- Mantel-Haenszel estratificada por centro: p = 0,001; prueba exacta de Fisher de dos lados no ajustada: p = 0.0019; odds-ratio estimado 0,55). En los primeros seis meses del estudio, se registraron 125 ITU en el grupo placebo después del inicio del estudio, en comparación con 99 en el grupo activo (D = 26, -20,1%). Entre el mes 7 y el final del estudio, hubo 151 ITU en el grupo placebo y 86 ITU en el grupo activo (D = 65, -43,0%). La tabla 3 muestra la distribución de ITU por paciente con una diferencia grupal significativa a favor de OM-89. En la población con intención de tratamiento, la frecuencia de disuria, polaquiuria y ardor disminuyó más en el grupo activo (Figuras 3a, b, c). En la población por protocolo, la diferencia grupal estuvo significativamente a favor de OM-89 para los tres síntomas en la Visita 4.

La duración total de las recurrencias de la ITU se redujo en 49% en el grupo OM-89 con respecto a placebo (1,95 ± 3,97 versus 3,82 ± 8,61 días). E. coli fue el patógeno detectado con más frecuencia, afectando a 14-22% de las pacientes. Más del 80% de pacientes en los dos grupos de tratamiento utilizaron anti infecciosos por lo menos una vez durante el estudio. El número promedio de prescripciones de anti infecciosos fue 2,44 ± 1,75 en el grupo activo en comparación con 2,79 ± 2,07 de pacientes en el grupo placebo (p = 0,005). Un total de 161 eventos adversos (EAs) afectó a 75 pacientes en el grupo activo en comparación con 192 EAs en 71 pacientes del grupo placebo durante este estudio clínico, 13% se consideró relacionado con el tratamiento en los dos grupos. El más frecuente fue dolor de cabeza, seguido de molestias gastroin- testinales. Hubo 11 eventos adversos serios en el grupo activo y 4 en el grupo placebo; las hospitalizaciones fueron debidas a enfermedades previas al estudio, pero ninguno de los casos estuvo relacionado con la medicación en estudio.

Figura 2: (a) Tasa acumulada de recaidas de ITU por visita (población con intención de tratamiento; *p < 0,003). (b) Tasa acumulada de recaidas de ITU por visita (población según el protocolo; *p < 0,001)

Discución

Las ITU recurrentes son un problema clínico común, especialmente en mujeres, siendo una gran carga tanto para la paciente ^(2,6,7) como para los recursos de atención médica . Debido a que las características ⁽⁶⁾ de las ITU varían entre varones y mujeres , el programa clínico de un producto que apunte a reducir la frecuencia de las ITU necesita incluir estudios comparativos en mujeres exclusivamente. Para los tres criterios de valoración primarios de eficacia, los resultados en la población con intención de tratamiento y en la población por protocolo mostraron diferencias uniformemente significativas a favor de OM-89.

Hubo una reducción considerable en los índices anuales de recaída en los dos grupos de tratamiento, de aproximadamente 5 en el año anterior al estudio a 0,84 para OM-89 y 1,28 para el placebo. Los resultados del presente estudio guardan relación con lo observado anteriormente, incluyendo los resultados de un meta análisis que ^{(14-21, 24)} comprendió cinco estudios al azar . La disuria, polaquiuria y ardor durante la micción fueron menos frecuentes en el grupo activo en comparación con el placebo. Schulman y col. encontraron disminución significativa de la disuria desde 96% en los dos grupos al inicio del estudio, a 11 % en el grupo activo en comparación con 20% en el grupo ⁽¹⁷⁾ placebo después de 6 meses . Otro estudio doble ciego reportó efecto similar para la disuria con una diferencia significativa en el tratamiento ⁽¹⁴⁾ de 24% luego de 6 meses (p < 0,05) . El número promedio de prescripciones de anti infecciosos fue significativamente menor en el grupo activo (p = 0,005). Hasta ahora, se había demostrado la eficacia ^(14-21) de OM-89 por un máximo de 6 meses en estudios comparativos . El presente estudio mostró efectos persistentes del tratamiento en 12 meses. Se observó reducción de 43% en el número de la ITU en el grupo activo en comparación con el placebo entre el mes 7 y el final del estudio lo que habla a favor del tratamiento de refuerzo. Se ha determinado el buen perfil de seguridad de OM-89 en los estudios clínicos y en la ^(14-21) vigilancia post comercialización de varios países lo que se ha confirmado en el presente estudio. En conclusión, se observaron efectos significativos de OM-89 en la incidencia de las ITU durante este estudio de 12 meses y el esquema terapéutico que incluye tres meses de tratamiento y tres tratamientos de refuerzo durante 10 días parece ser eficaz en el tratamiento de las recurrencias de la ITU en un periodo de un año. Los resultados confirman que OM-89 es un componente valioso del tratamiento de la ITU recurrente y fue bien tolerado, y con excelente perfil de seguridad.

Figura 3: (a) Frecuencia de disuria con respeto al tiempo (población con intención de ratamiento). (b). Freciencia de poliquiuria con respecto a al tiempo (con intención de tratamiento). (c) Frecuencia der ardor durante la micción con respecto al tiempo (con intención de tratamiento).

Por falta de espacio no se han publicado las Referencias bibliográficas las que pueden ser solicitadas al siguiente correo electrónico: dpto.med@ompharma.pe